疏肝益坤湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢不孕癥療效及對患者子宮內(nèi)膜容受性、HOMA-IR影響*

米玉茹，李曉倩，折 娜

陜西省榆林市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)四病區(qū)(榆林 719000)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)是臨床較為常見的婦科內(nèi)分泌失調(diào)綜合征，主要以排卵障礙、月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥和肥胖為臨床表現(xiàn)[1]。PCOS是導致無排卵性不孕的主要原因，占女性不孕癥患者的20%～25%，占無排卵性不孕癥的75%，并且發(fā)病率逐年增多[2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對PCOS導致不孕癥的發(fā)病機制尚不明確，但多數(shù)學者認為可能是由于PCOS導致的排卵障礙有關(guān)。目前臨床常見的治療手段有：調(diào)整患者內(nèi)分泌狀態(tài)、改善機體微環(huán)境以及促排卵等，雖然取得了一定的治療效果，但促排卵率和妊娠率并不十分理想[3]。祖國醫(yī)學研究認為，多囊卵巢不孕癥屬于“閉經(jīng)”、“不孕”等范疇，該病的發(fā)生和發(fā)展與腎密切相關(guān)。主要是由于腎-天葵-沖任-胞宮軸的功能失調(diào)以及肝、腎協(xié)調(diào)失常所致。并認為腎虛血瘀癥是該病的主要癥候。因此，臨床多給予補腎活血法治療[4]。但筆者認為，現(xiàn)代女性生活和工作的壓力過大，情志不調(diào)、肝郁氣滯日久會影響脾胃生化、水液輸布及腎氣充盛，導致沖任失調(diào)，影響受孕[5]。

資料和方法

1 一般資料 選擇2017年1月至2019年1月我科室收治的多囊卵巢不孕癥150例。根據(jù)隨機表格法將患者分為研究組和對照組，每組75例。研究組：患者年齡22～36歲，平均年齡(28.75±2.91)歲；體質(zhì)量指數(shù)46～77 kg，平均體質(zhì)量(57.92±2.53)kg；不孕年限2～5年，平均年限(3.21±0.47)年。對照組：患者年齡23～35歲，平均年齡(28.34±2.98)歲；體質(zhì)量指數(shù)44～75kg，平均體質(zhì)量(58.02±2.48)kg；不孕年限2～4年，平均年限(3.33±0.42)年。兩組患者一般資料比較具有均衡性(P>0.05)。納入標準：符合《婦產(chǎn)科學》中關(guān)于PCOS的診斷標準；符合《中華婦產(chǎn)科學》中關(guān)于不孕癥的診斷標準[6]；符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中肝郁氣滯證的辨證標準[7]。

2 治療方法

2.1 對照組：口服枸櫞酸氯米芬片 (國藥準字H11020546, 50 mg/片) 月經(jīng)第5天開始用藥，50 mg/次，1次/d。閉經(jīng)者予黃體酮，出現(xiàn)撤藥性出血第5 d起口服，持續(xù)服用5 d。對本月未受孕者繼續(xù)下個月的治療。

2.2 研究組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，口服疏肝益坤湯治療。組方如下：菟絲子30 g，熟地、玉竹各21 g，山萸肉、山藥、女貞子、淫羊藿各15 g，當歸、鹿角片、川楝子各12 g，柴胡6 g。卵泡期加紫河車3 g、制首烏12 g；排卵期加桂枝、炒枳殼各6 g；黃體期加莬絲子、巴戟天各15 g。1 d/劑，水煎后分2次服用，共治療4個月經(jīng)周期。

3 療效評價標準 治療各周期妊娠情況：采用B超監(jiān)測4個月經(jīng)周期(MC)，比較兩組治療后的妊娠情況。治療前后中醫(yī)癥候積分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中肝郁氣滯證的中醫(yī)癥候標準，比較兩組治療前后情緒抑郁、喜太息、乳房脹痛、小腹脹痛和痛經(jīng)等癥候改善情況。按照無、輕度、中度和重度記為0分、1分、2分和3分，分數(shù)越高，表示癥候越嚴重。治療前后性激素水平：采用化學發(fā)光法檢測兩組治療前后雌二雄(Estradiol，E2)、睪酮(Testosterone，T)、促卵泡激素(Follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)，試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供。子宮內(nèi)膜血流參數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度：在排卵后7-8 d，用彩超觀察兩組患者的搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)。在治療后采用陰道超聲測定矢狀斷面距宮底下2 cm處測量子宮前、后肌層與內(nèi)膜交界面距離，即為子宮內(nèi)膜厚度。HOMA-IR水平：檢測兩組治療前后空腹血糖和空腹胰島素水平，采用相應公式，計算HOMA-IR水平。

4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，定量資料采用方差分析，兩兩比較采用Dunnet-t比較，率采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 兩組治療后各療程中妊娠率比較 研究結(jié)果顯示，研究組4個月經(jīng)周期(MC1、MC2、MC3、MC4)總和為42.67%，對照組總的妊娠率為20.00%。研究組妊娠率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=8.955，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后各療程中妊娠率比較[例(%)]

2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的中醫(yī)癥候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后中醫(yī)癥候積分較治療前均有所降低。組間結(jié)果比較顯示，研究組治療后中醫(yī)癥候積分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

3 兩組治療前后性激素水平比較 研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的性激素水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后性激素T、LH水平較治療前降低，E2和FSH水平較治療前升高。組間結(jié)果比較顯示，研究組治療后性激素T、LH水平低于對照組，E2和FSH水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后性激素水平比較

4 兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜螺旋脈情況比較 研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后RI、PI較對照組低，子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

5 兩組治療前后HOMA-IR水平比較 研究結(jié)果顯示，研究組治療前HOMA-IR水平為(2.61±0.36)mU/L，對照組治療前HOMA-IR水平(2.57±0.35)mU/L。研究組治療后HOMA-IR水平為(0.89±0.16)mU/L，對照組治療后水平為(1.43±0.28)mU/L。兩組治療后HOMA-IR水平均較治療前降低，研究組治療后HOMA-IR水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜螺旋脈比較

討 論

隨著多囊卵巢不孕癥發(fā)病率的逐年升高，該病的診治日益受到臨床醫(yī)師和學者的重視[8]。雖然其發(fā)病機制尚不明確，但現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，多囊卵巢導致不孕主要有兩方面因素：一方面是由于下丘腦-垂體-卵巢軸平衡被破壞，影響優(yōu)勢卵泡的形成；另一方面是由于胰島素抵抗障礙影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育[9-10]。本病屬于“閉經(jīng)”“不孕”等范疇[11]。中醫(yī)理論認為，本病的發(fā)生與腎虛密切相關(guān)，腎為先天之本，腎精化腎氣，腎氣分陰陽，若腎精虧虛，則精血生化無源，氣血推動乏力，進一步導致氣滯血瘀，沖任胞宮受阻，使得卵子難以排出，影響射精成孕。另一方面，“胞絡(luò)者，系于腎”，可見腎的生理狀況直接影響到胞宮的功能，腎中精氣充盛才能使子宮得以滋養(yǎng)，易于攝精容物?？梢姡I虛是導致多囊卵巢不孕癥的主要病機。另根據(jù) “肝藏血主疏泄”的中醫(yī)理論，肝腎乙癸同源，精血互生，與月經(jīng)量及周期有密切關(guān)系[12]。情志不暢是該病的重要誘因。因此，治以疏肝理氣、調(diào)經(jīng)助孕之法。疏肝益坤湯中熟地擅滋補腎陰虛；玉竹滋養(yǎng)、補氣血，山萸肉補益肝腎、收斂固澀，淫羊藿滋補肝陽，與溫陽補腎之菟絲子配伍可助陰陽互生。菟絲子補腎益精、養(yǎng)肝明目，和鹿角片兩者擅補腎陽，能促進卵泡的進一步成熟，改善子宮內(nèi)膜容受性。山藥健脾益肺、固腎益精；川楝子疏肝行氣；柴胡疏肝解郁；當歸補血養(yǎng)血，在活血化瘀的同時還能補血調(diào)經(jīng)；女貞子滋補肝腎；鹿角片補腎陽、益精血、行血消腫；諸藥合用，具有益腎養(yǎng)血、疏肝行氣、調(diào)經(jīng)助孕的治療效果?，F(xiàn)代藥理學研究表明，菟絲子還可以刺激垂體促黃體激素分泌，影響卵巢局部黃體生成素受體mRNA的表達。淫羊藿能夠提高子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性，有利于提高妊娠率，并且淫羊藿可有效的調(diào)節(jié)內(nèi)分泌[11]。謝蓬蓬等[13]補腎中藥具有雌激素樣作用，能夠提高子宮內(nèi)膜容受性，增加子宮內(nèi)膜的厚度，提高妊娠率。郭書煥等[14]補腎類中藥可通過下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)激素水平，并通過調(diào)節(jié)卵巢局部因子實現(xiàn)促排卵?？梢姡嗅t(yī)整體性辨治該病，具有多系統(tǒng)、多靶點調(diào)節(jié)的特點。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后中醫(yī)癥候積分低于對照組，研究組治療后性激素T、LH水平低于對照組，E2和FSH水平高于對照組，研究組患者治療后RI、PI較對照組低，子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，研究組治療后HOMA-IR水平低于對照組?？梢?，疏肝益坤湯能有效改善多囊卵巢不孕癥患者的臨床癥狀和體征，調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平，提高子宮內(nèi)膜厚度，改善胰島素抵抗，最終能促進妊娠率的提高。丁玲玲[15]給予多囊卵巢不孕癥患者疏肝解郁活血法輔助治療，結(jié)果表明該療法對肝郁氣滯型多囊卵巢不孕癥患者具有較好的治療效果，且能有效調(diào)節(jié)患者體內(nèi)FFA、CRP和β-EP水平，和本研究結(jié)果具有一致性。

綜上所述，疏肝益坤湯和枸櫞酸氯米芬結(jié)合使用，具有協(xié)同增效的作用，能有效改善多囊卵巢不孕癥患者的臨床癥狀和體征，調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平，提高子宮內(nèi)膜厚度，改善胰島素抵抗，提高妊娠率。