防己黃芪湯治療小兒腎病綜合征療效及對患兒腎功能、凝血系統(tǒng)的影響*

王 晶，方柯南，孫 潔

河南省洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心(洛陽471000)

小兒腎病綜合征(Pediatric nephrotic syndrome,PNS)是僅次于急性腎炎的兒科常見泌尿系統(tǒng)綜合病種[1]，由于腎小球濾過膜屏障與電荷屏障受損，使得大量血漿蛋白從尿中排泄，引起一系列病理改變等綜合證候群[2]，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、高血脂癥、水腫及低蛋白血癥等特征，如若調(diào)治不當(dāng)，最終可能轉(zhuǎn)歸進展為腎功能衰竭甚至死亡，對其健康造成嚴(yán)重的威脅[3]。目前，臨床以西醫(yī)糖皮質(zhì)激素類藥物為主的標(biāo)準(zhǔn)激素療法作為PNS的主要治療方案[4]，考慮到其病程較長，因此激素治療必須嚴(yán)格遵循“維持要長”這一基本原則[5]，然而已有大量文獻報道此類藥物毒副作用明顯，長期大量服用易使病情反復(fù)與復(fù)發(fā)，加用免疫抑制劑的臨床效果仍受到限制[6]。因此，如何減少PNS治療中激素用量、減輕激素的副作用、縮短激素療程、減少復(fù)發(fā)并提高療效是研究學(xué)者亟待解決的主要難題。中醫(yī)學(xué)近年來在基礎(chǔ)實驗和臨床應(yīng)用方面均取得長足進步，國內(nèi)已有較多關(guān)于中藥用于PNS治療的文獻報道，在患者不同階段中均有突出療效，且藥物副作用相對較輕[7]，激素分階段的中藥使用方案日臻成熟[8]。防己黃芪湯始載于仲景《金匱要略》，已有學(xué)者表明防己黃芪湯可以明顯提高PNS患兒臨床療效[9-10]，但對于防己黃芪湯加減對PNS患兒腎功能及凝血系統(tǒng)的影響卻鮮有報道。我科自2014年8月至2016年10月期間，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用防己黃芪湯加減治療PNS獲得較好的臨床療效。

資料和方法

1 一般資料 選取我院2014年8月至2016年10月間接受治療的PNS患兒215例，作為本次研究的對象，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，分別108例、107例。治療組：男女比例為74∶34，年齡為(5.3±1.2)歲，病程為(5.3±2.5)個月；并發(fā)癥類型中28例高血壓，7例肥胖，13例高血脂癥；臨床病理診斷類型中40例微小病變型，39例膜性腎病，22例系膜增生性腎小球腎炎，7例局灶節(jié)段性腎小球硬化。對照組：男女比例為75∶32，年齡為(5.2±1.3)歲，病程為(5.4±2.7)個月；并發(fā)癥類型中27例高血壓，6例肥胖，14例高血脂癥；臨床病理診斷類型中41例微小病變型，37例膜性腎病，23例系膜增生性腎小球腎炎，6例局灶節(jié)段性腎小球硬化。兩組患者以上各基線資料方面均有可比性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《諸福棠實用兒科學(xué)》[11]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定蛋白尿：24 h尿蛋白大于3.5 g；低蛋白血癥ALB水平小于30 g/L；水腫明顯；高脂血癥TC大于5.7 mmol/L；家屬同意按照本次研究要求執(zhí)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腎病綜合征者；年齡在2歲以下者；家族遺傳史者；資料不全等對療效評價有影響者。

2 治療方法

2.1 對照組：研究期間給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，嚴(yán)格控制水分?jǐn)z入，囑咐患者需臥床休息，同時給予西醫(yī)對癥處理支持療法，在此基礎(chǔ)上，給予患者糾正水電解質(zhì)紊亂呋塞米注射液1 mg/kg靜脈注射(國藥準(zhǔn)字H20055861)，螺內(nèi)酯1 mg/kg口服，2次/d。若患者白蛋白水平<20 g/L，則應(yīng)給予抗凝治療低分子肝素鈣注射液(國藥準(zhǔn)字H20060191)85U/kg，皮下注射，1次/d。給予患者抗血小板聚集雙嘧達莫片(國藥準(zhǔn)字H35020172)5 mg/kg口服治療，分3次；給予患者降脂治療辛伐他汀片(國藥準(zhǔn)字H20073827)0.2 mg/kg口服治療，1次/d；給予患者減少尿蛋白治療，卡托普利片(國藥準(zhǔn)字H42022089)0.3 mg/kg口服治療，3次/d；給予患者強的松(國藥準(zhǔn)字H12020123)口服，日劑量為1.5～2.0 mg/kg，分次服用，每日不得超過60 mg，根據(jù)尿蛋白是否轉(zhuǎn)陰及時調(diào)整服用劑量。

2.2 治療組：在對照組基礎(chǔ)上給予防己黃芪湯加減治療，方劑組成：防己、茯苓各12 g，黃芪15 g，白術(shù)、桂枝各9 g，炙甘草、生姜皮各 6 g，大棗1枚。若患者伴有瘀血則應(yīng)加益母草20 g、丹參15 g；若患者伴有濕熱則應(yīng)加白花蛇舌草20 g、石韋15 g；若患者伴有明顯泡沫尿則應(yīng)加徐長卿20 g、蟬蛻15 g；若患者伴有頭暈則應(yīng)加天麻10 g；若患者伴有明顯四肢冰冷則應(yīng)加肉桂10 g；若患者伴有明顯四肢麻痹則應(yīng)加地龍10 g；若患者伴有嘔吐明顯四肢麻痹則應(yīng)加半夏、藿香各8 g。將藥物加水800 ml浸泡20 min，煎煮1 h，棄掉濾渣合并2次濾汁約200 ml，分早晚兩次服用，連續(xù)治療4 周后結(jié)束。在治療過程中，囑患兒健康飲食，忌食油膩、生冷、辛辣食物，嚴(yán)格控制每日食鹽攝入量，合理作息，避免勞累，放松心情，防止精神刺激。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前后測定PNS患兒24 h尿蛋白量、ALB、TC、腎功能指標(biāo)(包括SCr、BUN、Ccr)與凝血指標(biāo)(包括PT、APTT)。治療4 周后對兩組患兒進行評估[12]。顯效：周身水腫癥狀完全消失，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，連續(xù)3 d 24 h 尿蛋白小于0.3 g，血漿ALB大于35 g/L；好轉(zhuǎn)：水腫有所緩解，尿蛋白呈陽性或弱陽性，連續(xù)3 d 24 h 尿蛋白介于0.3～2.0 g；無效：水腫癥狀并未得到改善，尿蛋白陽性，連續(xù)3 d 24 h 尿蛋白大于2.0 g。本研究總有效率為顯效率加好轉(zhuǎn)率。

結(jié) 果

1 兩組治療療效比較 治療組和對照組患兒的總有效率分別為92.59%、78.50%，組間比較治療組明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療療效比較[例(%)]

2 兩組治療前后的24 h尿蛋白量、ALB、TC比較 24 h尿蛋白量、ALB、TC水平等指標(biāo)治療前后比較，治療前組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，治療組的24 h尿蛋白量、TC水平均明顯低于對照組(P<0.05)；ALB水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的24 h尿蛋白量、ALB、TC比較

3 兩組治療前后的腎功能指標(biāo)比較 SCr、BUN、Ccr水平等腎功能指標(biāo)治療前后比較，治療前組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后，治療組的SCr、BUN水平均明顯低于對照組(P<0.05)；Ccr水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的腎功能指標(biāo)比較

4 兩組治療前后的凝血指標(biāo)比較 PT、APTT水平等凝血功能指標(biāo)治療前后比較，治療前組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，治療組的PT、APTT水平均明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后的凝血指標(biāo)比較(s)

5 兩組不良反應(yīng)比較 研究期間治療組患兒出現(xiàn)皮下瘀斑3例，對照組出現(xiàn)2例，治療后均自行緩解；兩組不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

討 論

PNS是以腎臟病理改變?yōu)橹鞯淖儜B(tài)反應(yīng)性疾病，目前認為PNS的病因病機尚不明確，有文獻表明PNS與遺傳、過敏體質(zhì)及免疫反應(yīng)均高度相關(guān)[13]，而免疫炎癥反應(yīng)在PNS的發(fā)生與病情進展過程中發(fā)揮著更重要的角色。藥理與臨床研究表明糖皮質(zhì)激素抗炎作用明顯，因而是治療PNS的特效藥物，但據(jù)文獻統(tǒng)計[14]，76%～93%以上激素敏感型腎病仍存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象，且有近一半病例屬于頻復(fù)發(fā)，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑臨床效果仍不理想。由于PNS病程較長，因此安全性極高的中藥復(fù)方在PNS的治療中發(fā)揮著重要作用，而如何將糖皮質(zhì)激素與復(fù)方有效聯(lián)合應(yīng)用成為近年來臨床學(xué)者研究關(guān)注的熱點。

中醫(yī)文獻中并無PNS相對應(yīng)之病名，PNS屬中醫(yī)學(xué)“水腫”等范疇。迄今為止，歷代醫(yī)家認為本病為肺、脾、腎臟腑功能失調(diào)而致。PNS早期病因主要為肺脾兩虛，中后期主要在于脾腎虛虧。由于小兒“稚陰稚陽”，先天稟賦不足，常表現(xiàn)為肺、脾、腎三臟俱虛，或因風(fēng)濕熱毒外邪入侵，造成肺之宣降、脾之健運、腎之開闔功能失調(diào)，水濕潴留體內(nèi)，泛濫于肌膚，導(dǎo)致水腫的形成。因此，在整個治療過程中，健脾益氣、利水消腫藥物在所必用。防己黃芪湯是仲景《金匱要略》中治療“水氣”病的經(jīng)典方劑，現(xiàn)代醫(yī)家多在原方基礎(chǔ)上加減化裁而用。本研究所用加味防己黃芪湯中防己苦辛性寒，辛能行散，可祛風(fēng)除濕，苦寒降泄，能清熱利水，善清下焦膀胱濕熱；黃芪味甘性溫，益氣固表、利水消腫力強，是臨床“主水腫”的良藥，現(xiàn)代臨床研究表明[15]黃芪可以通過調(diào)節(jié)腎小球病變蛋白代謝紊亂，降低蛋白尿而使腎臟肥大得到抑制，以此保護腎功能，同時，黃芪還可以降低血脂，改變血液流變學(xué)，改善因血液高凝而致的腎小球纖維化與硬化等損害，促進腎功能使其得到恢復(fù)，二者共為方中君藥；白術(shù)苦甘性溫，苦能燥濕，甘溫可補中，入脾、胃經(jīng)，因而是補脾燥濕的效藥，脾氣健而水濕可利，因此白術(shù)又可利水固表止汗，藥理研究表明白術(shù)可以增強腎上腺皮質(zhì)功能，抑制電解質(zhì)重吸收并增加鈉、鉀、氯離子的排泄，還具有抗凝血作用[16]；茯苓具有健脾滲濕、利水消腫、寧心安神之效，因其甘淡性平，故利水而不傷正氣；桂枝辛甘化陽，能緩能補，可通陽化氣行水，為臨床“蓄水證”常用藥，以上三者合黃芪可增強益氣固表之效，助防己能祛除水濕，標(biāo)本兼顧，共為臣藥；生姜皮歸脾、肺，具有行氣利水之效；大棗健脾益胃，補氣調(diào)營，還可緩和藥性，兩者輔治可達協(xié)同效應(yīng)；炙甘草具有清熱解毒之功效，并能調(diào)和方中諸藥藥效。藥味雖少，但藥簡而效彰，全方配伍益氣健脾、利水消腫力專。目前，雖有不少文獻表明了防己黃芪湯對PNS患兒療效滿意，但對其PNS患兒腎功能及凝血系統(tǒng)影響國內(nèi)仍缺少足量報道。因此，本研究筆者就基于防己黃芪湯治療PNS課題深入報道，旨在為豐富其治療PNS循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，結(jié)果顯示，臨床聯(lián)合防己黃芪湯加減能明顯提高PNS療效，總有效率高達92.59%，明顯高于對照組的78.50%。

ALB由肝臟合成，是血清蛋白的主要成分，由于PNS患兒免疫調(diào)節(jié)機理的紊亂，使得免疫復(fù)合物沉積于腎臟，破壞腎小球基底膜濾過膜屏障，導(dǎo)致腎小球濾過率持續(xù)升高，ALB隨尿排出而出現(xiàn)大量蛋白尿，24 h 尿蛋白升高，同時由于患兒體內(nèi)脂代謝發(fā)生紊亂而使TC異常升高，臨床表現(xiàn)為高脂血癥[17]。從我們的研究中可以發(fā)現(xiàn)，通過治療，兩組患兒ALB明顯降低，24 h 尿蛋白與TC顯著降低，且治療組效果明顯優(yōu)于對照組，證實了防己黃芪湯加減可以明顯改善PNS患兒臨床癥狀以緩解患兒病情。

目前臨床上多以SCr、BUN、Ccr等來估量腎小球濾過率，已有大量文獻報道了PNS患兒體內(nèi)SCr、BUN過度增高，Ccr異常降低，腎功能嚴(yán)重受損[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒經(jīng)治療后SCr、BUN明顯降低，Ccr明顯升高，同時治療組改善效果明顯高于對照組，提示了防己黃芪湯加減可以明顯改善PNS患兒腎功能，延緩腎小球硬化的進展。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，PNS患兒由于高脂血癥，體內(nèi)凝血因子IX、XI呈低水平表達，纖維蛋白原、紅細胞數(shù)及血小板聚集率及粘附力顯著增高，造成患兒體內(nèi)抗凝血酶III與抗纖溶酶的活性降低，因此患兒血液多呈高黏、高聚、高凝狀態(tài)，極易導(dǎo)致患兒腎小球毛細血管內(nèi)并發(fā)微血栓，加重患兒的病情[19-20]。因此，對PNS患兒凝血系統(tǒng)的調(diào)節(jié)進行積極抗凝可以有效緩解病情。PT、APTT是評價體內(nèi)凝血系統(tǒng)簡便有效的指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后的PT、APTT均明顯延長，同時治療組患兒的凝血功能改善效果明顯優(yōu)于對照組，提示了防己黃芪湯加減可以明顯抑制血小板聚集，改善患兒體內(nèi)高凝血狀態(tài)，以此達到抑制微血栓的形成。

綜上，防己黃芪湯加減可以明顯緩解PNS患兒臨床癥狀，改善高凝血狀態(tài)，抑制腎小球毛細血管內(nèi)微血栓的形成，改善腎功能，延緩腎小球硬化的進展，因此對PNS具有積極的治療效果。