血清HBcrAg在慢性乙型肝炎病毒感染自然史中的變化

陸 偉，王雁冰，張占卿，黃 丹，李秀芬，周新蘭，丁榮蓉，曾 東，馮艷玲

上海市公共衛(wèi)生臨床中心 1.肝膽內(nèi)科； 2.病理科，上海 201508

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染依次經(jīng)歷乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陽(yáng)性和陰性兩個(gè)階段；無(wú)論HBeAg陽(yáng)性或陰性階段，均先后經(jīng)歷肝炎活動(dòng)期和非活動(dòng)期[1-4]。迄今為止，大多數(shù)慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)實(shí)踐指南將血清HBV DNA載量和血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平或肝臟組織學(xué)評(píng)價(jià)作為識(shí)別活動(dòng)期和決定實(shí)施抗病毒治療的主要參考指標(biāo)[1-4]。最近有研究顯示，血清乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)和乙型肝炎核心抗體(hepatitis B core antibody，anti-HBc)水平也可作為鑒別非活動(dòng)期與活動(dòng)期的重要指標(biāo)[5-9]。

血清乙型肝炎核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen，HBcrAg)是HBeAg、乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen，HBcAg)和乙型肝炎核心相關(guān)蛋白p22cr的變性混合物[10-11]，其中，p22cr主要存在于HBV DNA陰性和HBcAg缺乏的Dane樣顆粒(Dane-like particles)中[12]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，血清HBcrAg水平在慢性HBV感染自然史不同分期之間也存在差異[13-14]。本文旨在通過(guò)與其他血清病毒學(xué)指標(biāo)比較，進(jìn)一步探討血清HBcrAg在慢性HBV感染自然史不同分期之間的差異及其對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性HBV感染患者活動(dòng)期的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年1月至2015年6月上海市公共衛(wèi)生臨床中心經(jīng)歷肝臟活檢的初治慢性HBV感染患者492例。其中，HBeAg陽(yáng)性292例，男189例，女103例，年齡(34.29 ±10.49)歲(14～72歲)；HBeAg陰性200例，男124例，女76例，年齡(42.80±11.56)歲(17～72歲)；HBeAg陽(yáng)性與陰性患者性別比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.272，P=0.6017)，年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.474，P<0.0001)。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》(2015更新版)[3]，結(jié)合肝臟組織學(xué)評(píng)價(jià)，HBeAg陽(yáng)性感染患者分別有49例和243例被診斷為非活動(dòng)期和活動(dòng)期；HBeAg陰性感染者分別有101例和99例被診斷為非活動(dòng)期和活動(dòng)期。合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、遺傳性肝病、血吸蟲(chóng)性肝病和內(nèi)分泌與代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者被排除。本研究得到了上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究過(guò)程遵循Helsinki宣言。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查血清HBcrAg采用化學(xué)發(fā)光酶免疫法和Lumipulse G1200全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Fujirebio Inc.)及其配套試劑(批號(hào)：SAX5031，日本)檢測(cè)；檢測(cè)范圍1～10 000 kU/ml，如超過(guò)檢測(cè)上限，血清被稀釋100倍重新檢測(cè)。血清HBsAg和HBeAg采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法和Architect I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Abbott Laboratories)及其配套試劑檢測(cè)；其中，HBsAg檢測(cè)范圍0.05～250 IU/ml，如超過(guò)檢測(cè)上限，血清被稀釋500倍重新檢測(cè)；HBeAg檢測(cè)檢測(cè)下限為1 s/CO。血清HBV DNA采用Bio-Rad Icycler PCR系統(tǒng)(Bio-Rad Laboratories, Inc.)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自QIAGEN生物工程(深圳)有限公司；檢測(cè)范圍5×102～5×107IU/ml。

1.3 肝臟組織學(xué)評(píng)價(jià)所有患者在接受肝活檢前常規(guī)簽署知情同意書(shū)。肝臟活檢采用1 s經(jīng)皮肝穿刺法。標(biāo)本采集后立即置塑料標(biāo)本管內(nèi)冰凍送檢。肝臟標(biāo)本的質(zhì)量評(píng)價(jià)和肝臟病理學(xué)診斷由1名有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)醫(yī)師獨(dú)立完成。肝臟病理學(xué)診斷采用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)[15]，肝臟病理學(xué)分級(jí)包括G0～G4五級(jí)，分期包括S0～S4五期。肝臟HBsAg和HBcAg采用免疫組化法檢測(cè)。肝臟HBsAg和HBcAg表達(dá)水平分為四級(jí)：-(無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞)、+(陽(yáng)性細(xì)胞<25%)、++(陽(yáng)性細(xì)胞25%～49%)、+++(陽(yáng)性細(xì)胞≥50%)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Medcalc 15.8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。HBeAg陽(yáng)性和陰性患者非活動(dòng)期與活動(dòng)期血清病毒學(xué)指標(biāo)之間的差異比較采用兩獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，非活動(dòng)期與活動(dòng)期肝臟HBsAg和HBcAg不同表達(dá)水平構(gòu)成比之間的差異比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。血清HBcrAg與血清和肝臟其他病毒學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。血清HBcrAg和其他病毒學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者活動(dòng)期的性能評(píng)價(jià)采用ROC曲線法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非活動(dòng)期與活動(dòng)期血清和肝臟病毒學(xué)指標(biāo)不同比例之間的差異比較HBeAg陽(yáng)性患者，非活動(dòng)期和活動(dòng)期血清HBcrAg高于100倍檢測(cè)上限的比例分別為0(0/49)和0.82%(2/243)，HBsAg高于超過(guò)稀釋500倍檢測(cè)上限的比例分別為12.24%(6/49)和5.76%(14/243)，HBV DNA高于超過(guò)檢測(cè)上限的比例分別為71.43%(35/49)和37.45%(91/243)；非活動(dòng)期與活動(dòng)期血清HBcrAg、HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。非活動(dòng)期和活動(dòng)期肝臟HBsAg水平-、+、++、+++的構(gòu)成比分別為0(0/49)、18.37%(9/49)、51.02%(25/49)、30.61%(15/49)和2.06%(5/243)、22.22%(54/243)、34.98%(85/243)、40.74%(99/243)，HBcAg水平-、+、++、+++的構(gòu)成比分別為26.53%(13/49)、36.73%(18/49)、36.73%(18/49)、0(0/49)和62.55%(152/243)、28.40%(69/243)、9.05%(22/243)、0(0/243)；非活動(dòng)期與活動(dòng)期肝臟HBsAg不同水平構(gòu)成比之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1614)，HBcAg不同水平構(gòu)成比之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)；其中，非活動(dòng)期肝臟HBcAg≥+的比例顯著高于活動(dòng)期(χ2=16.970，P<0.0001)(見(jiàn)表1、圖1)。

HBeAg陰性患者，非活動(dòng)期和活動(dòng)期血清HBcrAg低于檢測(cè)下限的比例分別為61.39%(62/101)和7.07%(7/99)，HBsAg低于檢測(cè)下限的比例分別為0(0/101)和0(0/99)，HBV DNA低于檢測(cè)下限的比例分別為51.49%(52/101)和0(0/99)；非活動(dòng)期與活動(dòng)期血清HBcrAg、HBsAg和HBV DNA之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001、P=0.0477、P<0.0001)。非活動(dòng)期和活動(dòng)期肝臟HBsAg水平-、+、++、+++的構(gòu)成比分別為12.87%(13/101)、40.59%(41/101)、30.69%(31/101)、15.84%(16/101)和4.04%(4/99)、22.22%(22/99)、45.45%(45/99)、28.28%(28/99)，HBcAg水平-、+、++、+++的構(gòu)成比分別為96.04%(97/101)、2.97 %(3/101)、0.99%(1/101)、0(0/101)和91.92%(91/99)、7.07%(7/99)、1.01%(1/99)、0(0/99)；非活動(dòng)期與活動(dòng)期肝臟HBsAg不同水平構(gòu)成比之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0005)，HBcAg不同水平構(gòu)成比之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4031)；其中，非活動(dòng)期肝臟HbsAg≥+和≥++的比例分別顯著高于和顯著低于活動(dòng)期(χ2=140.703，P<0.0001和χ2=33.612，P< 0.0001)(見(jiàn)表1、圖1)。

表1 HBeAg陽(yáng)性和陰性患者非活動(dòng)期與活動(dòng)期血清和肝臟病毒學(xué)指標(biāo)之間的差異比較Tab 1 Comparison of virological indexes between active and active serum and liver in patients with positive and negative HBeAg

注：M：中位值：IQR：四分位距。a:兩獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)； b: Pearsonχ2檢驗(yàn)。

2.2 HBeAg陽(yáng)性與陰性階段血清和肝臟病毒學(xué)指標(biāo)之間的差異比較非活動(dòng)期患者，HBeAg陽(yáng)性與陰性血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=9.616，P<0.0001;Z=10.246，P<0.0001和Z=10.178，P<0.0001)；肝臟HBsAg和HBcAg不同水平構(gòu)成比之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.331，P=0.0004和χ2=81.884，P<0.0001)；其中，HBeAg陽(yáng)性肝臟HBsAg≥+和≥++的比例均顯著高于HBeAg陰性(Fisher精確檢驗(yàn)，P=0.005和χ2=16.685，P<0.0001)，HBeAg陽(yáng)性肝臟HBcAg≥+和≥++的比例均顯著高于HBeAg陰性(χ2=81.515，P<0.0001和χ2=38.107，P<0.0001)(見(jiàn)表1、圖1)。

活動(dòng)期患者，HBeAg陽(yáng)性與陰性血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.915，P<0.0001;Z=12.028，P< 0.0001和Z=9.073，P<0.0001)；肝臟HBsAg和HBcAg不同水平構(gòu)成比之間的差異分別為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確檢驗(yàn)，P=0.1264；χ2=29.699，P<0.0001)；HBeAg陽(yáng)性肝臟HbcAg≥+和≥++的比例均顯著高于HBeAg陰性(χ2=29.496，P<0.0001，χ2=29.496，P<0.0001)(見(jiàn)表1、圖1)。

2.3 血清HBcrAg與血清和肝臟其他病毒學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性HBeAg陽(yáng)性患者，非活動(dòng)期血清HBcrAg與血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與肝臟HBsAg和HBcAg均無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)；活動(dòng)期血清HBcrAg與血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA均呈顯著正相關(guān)(P<0.0001)，與肝臟HBsAg和HBcAg均呈顯著正相關(guān)(P<0.005，見(jiàn)表2)。

HBeAg陰性患者，非活動(dòng)期血清HBcrAg與血清HBsAg和HBV DNA分別呈顯著正相關(guān)(P<0.0001)和無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.1589)，與肝臟HBsAg和HBcAg分別呈顯著正相關(guān)(P<0.0001)和無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.7569)；活動(dòng)期血清HBcrAg與血清HBsAg和HBV DNA均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與肝臟HBsAg和HBcAg均無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05，見(jiàn)表2)。

注：自然分期(phase)：1代表HBeAg陽(yáng)性非活動(dòng)期；2代表HBeAg陽(yáng)性活動(dòng)期；3代表HBeAg陰性非活動(dòng)期；4代表HBeAg陰性活動(dòng)期。A：HBcrAg；B：HBsAg；C：HBeAg；D：HBV DNA。圖中中間水平線代表中位值，上下兩條水平線代表四分位距。

觀察變量 例數(shù)血清HBsAg血清HBeAg血清HBV DNA肝臟HBsAg肝臟HBcAgHBeAg陽(yáng)性非活動(dòng)期 49rs0.4310.4110.291-0.0930.112P值0.00200.00330.04210.52660.4456 活動(dòng)期 243rs0.6170.7440.5780.2000.390P值<0.0001<0.0001<0.00010.0018<0.0001HBeAg陰性 非活動(dòng)期 101rs0.433—0.1410.393-0.0312P值<0.0001—0.1589<0.00010.7569 活動(dòng)期 99rs0.216—0.6510.0500.124P值0.0320— <0.00010.62530.2256

2.4 血清HBcrAg預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者活動(dòng)期的性能HBeAg陽(yáng)性患者，血清HBsAg預(yù)測(cè)活動(dòng)期的AUROC最大且顯著大于血清HBcrAg和HBV DNA預(yù)測(cè)活動(dòng)期的AUROC(P<0.05，見(jiàn)表3、圖2)。

HBeAg陰性患者，血清HBsAg預(yù)測(cè)活動(dòng)期的AUROC最小且顯著小于血清HBcrAg和HBV DNA預(yù)測(cè)活動(dòng)期的AUROC(P<0.0001)，血清HBV DNA預(yù)測(cè)活動(dòng)期的AUROC最大且顯著大于血清HBcrAg預(yù)測(cè)活動(dòng)期的AUROC(見(jiàn)表3、圖2)。

血清HBcrAg、HBsAg、HBeAg和HBV DNA預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性患者活動(dòng)期的最佳截?cái)嘀捣謩e為≤5.156 log10 KU/ml、≤4.276 log10 IU/ml、≤3.007 log10 s/CO和≤7.599 log10 IU/ml；血清HBcrAg和HBV DNA預(yù)測(cè)HBeAg陰性患者活動(dòng)期的最佳截?cái)嘀捣謩e為>1.428 log10 kU/ml、>3.942 log10 IU/ml(見(jiàn)表4)。

表3 血清病毒學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者活動(dòng)期的AUROCTab 3 AUROC for predicting the active period of HBeAg-positive and negative patients by serum virologic index

注：AUROC：ROC曲線下面積；SE：標(biāo)準(zhǔn)誤。a：Z=2.072，P=0.0383；b：Z=3.115，P=0.0018；c：Z=7.168，P<0.0001；d：Z=4.128，P<0.0001；e：Z=9.837，P<0.0001。

圖2 血清病毒學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者活動(dòng)期的ROC曲線 A：預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性患者活動(dòng)期；B：預(yù)測(cè)HBeAg陰性患者活動(dòng)期Fig 2 ROC curve of serum virological index predicting active stage of HBeAg positive and negative patients A: predicting active stage of HBeAg positive patients; B: predicting active stage of HBeAg negative patients

測(cè)試變量HBeAg陽(yáng)性Cut-offSen /%Spe /%+LR-LR+PV /%-PV /%AccHBeAg陰性Cut-offSen /%Spe /%+LR-LR+PV /%-PV /%AccHBcrAg (log10 kU/ml)≤5.15666.377.62.950.4493.631.70.61>1.42872.795.114.690.2993.578.00.84HBsAg (log10 IU/ml)≤4.27665.093.910.620.3798.135.10.65>2.35986.939.61.440.3358.575.50.61HBeAg (log10 s/CO)≤3.00767.579.63.310.4194.333.10.63———————HBV DNA (log10 IU/ml)≤7.59960.579.62.960.5093.628.90.58>3.94289.992.111.350.1191.890.30.91

注：Cut-off：最佳截?cái)嘀担籗en:靈敏度；Spe：特異度；+LR：陽(yáng)性似然比；-LR：陰性似然比；+PV：陽(yáng)性預(yù)測(cè)值；-PV：陰性預(yù)測(cè)值；Acc：準(zhǔn)確度。

3 討論

30余年來(lái)，慢性HBV感染的自然史研究已取得許多進(jìn)展[16-19]。雖然慢性HBV感染的自然史表現(xiàn)高度異質(zhì)，但一般依次經(jīng)歷4個(gè)分期：HBeAg陽(yáng)性非活動(dòng)期和活動(dòng)期到HBeAg陰性非活動(dòng)期和活動(dòng)期[20-24]。從宿主免疫與病毒的平衡狀態(tài)來(lái)概念化慢性HBV感染的自然史的4個(gè)分期，通常分為免疫耐受期和免疫清除期/免疫激活期、免疫控制期/免疫再耐受期和免疫逃逸期/免疫再激活期[16-19]。事實(shí)上，慢性HBV感染的自然史由病毒、環(huán)境和宿主因素復(fù)雜的相互作用共同決定，其發(fā)病和進(jìn)展的免疫學(xué)和病毒學(xué)機(jī)制均未闡明[25-27]。

SETO等[13]研究顯示，慢性HBV感染自然史的4個(gè)分期與血清HBcrAg與HBsAg和HBV DNA均呈顯著正相關(guān)；本文也有相似結(jié)果并與MAASOUMY等[14]的研究結(jié)果一致，僅HBeAg陰性患者非活動(dòng)期血清HBcrAg與HBV DNA無(wú)顯著相關(guān)性，其原因可能與血清HBcrAg與HBV DNA檢測(cè)試劑的靈敏度有關(guān)，本文分別有61.39%和51.49%的患者，其血清HBcrAg與HBV DNA低于檢測(cè)下限。但是，SETO等[13]和MAASOUMY等[14]的研究均未提及血清HBcrAg與肝臟HBsAg和HBcAg的相關(guān)性。本文結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性患者，非活動(dòng)期血清HBcrAg與肝臟HBsAg和HBcAg均無(wú)顯著相關(guān)性，活動(dòng)期血清HBcrAg與肝臟HBsAg和HBcAg均呈顯著正相關(guān)；HBeAg陰性患者，非活動(dòng)期血清HBcrAg與肝臟HBsAg和HBcAg分別呈顯著正相關(guān)和無(wú)顯著相關(guān)性，活動(dòng)期血清HBcrAg與肝臟HBsAg和HBcAg均無(wú)顯著相關(guān)性。慢性HBV感染自然史不同分期血清HBcrAg與肝臟HBsAg和HBcAg相關(guān)性不一致的原因可能與肝臟HBsAg和HBcAg半定量計(jì)分方法的準(zhǔn)確度有關(guān)，但本文未顯示,血清HBcrAg與肝臟HBsAg和HBcAg呈顯著負(fù)相關(guān)。提示在肝臟損傷和纖維化進(jìn)展過(guò)程中，雖然HBeAg陽(yáng)性與陰性患者血清和肝臟病毒學(xué)指標(biāo)均呈反向演化；但無(wú)論HBeAg陽(yáng)性或陰性，血清HBcrAg與其他血清和肝臟病毒學(xué)指標(biāo)變化方向基本保持一致。

已發(fā)表文獻(xiàn)和本文結(jié)果均顯示，HBeAg陽(yáng)性患者非活動(dòng)期的血清病毒學(xué)指標(biāo)均表現(xiàn)為最高水平；進(jìn)入活動(dòng)期后表現(xiàn)為差異化下降，其中，HBsAg的降幅最大，其次為HBeAg和HBcrAg，再次為HBV DNA。相反，HBeAg陰性患者非活動(dòng)期的血清病毒學(xué)指標(biāo)均表現(xiàn)為最低水平；進(jìn)入活動(dòng)期后表現(xiàn)為差異化上升，其中，HBV DNA升幅最大，其次為HBcrAg，再次為HBsAg[13-14, 28]。本文結(jié)果還顯示，HBeAg陽(yáng)性患者非活動(dòng)期的肝臟HBsAg和HBcAg均表現(xiàn)為高表達(dá)，進(jìn)入活動(dòng)期后表現(xiàn)為差異化減少，其中，HBsAg有一定程度減少，但HBcAg減少更加突出；相反，HBeAg陰性患者非活動(dòng)期的肝臟HBsAg和HBcAg分別表現(xiàn)為低表達(dá)和“零”表達(dá)，進(jìn)入活動(dòng)期后表現(xiàn)為HBsAg進(jìn)一步減少。HBeAg陽(yáng)性患者，非活動(dòng)期肝臟HBsAg不同水平的構(gòu)成比接近于活動(dòng)期，但HBcAg≥+的比例顯著高于活動(dòng)期。HBeAg陰性患者，非活動(dòng)期肝臟HBsAg≥+和≥++的比例分別顯著高于和顯著低于活動(dòng)期，但HBcAg不同水平的構(gòu)成比接近于活動(dòng)期。非活動(dòng)期患者，HBeAg陽(yáng)性HBsAg≥+和≥++的比例顯著高于HBeAg陰性，且HBcAg≥+和≥++的比例也顯著高于HBeAg陰性；活動(dòng)期患者，HBeAg陽(yáng)性HBsAg不同水平的構(gòu)成比接近于HBeAg陰性，但肝臟HBcAg≥+和≥++的比例顯著高于HBeAg陰性。

HBeAg陽(yáng)性與陰性患者血清和肝臟病毒學(xué)指標(biāo)隨肝臟損傷和纖維化進(jìn)展呈反向演化和差異化表達(dá)的現(xiàn)象進(jìn)一步提示，HBeAg陽(yáng)性與陰性患者肝炎活動(dòng)的病毒學(xué)機(jī)制可能存在差異，HBsAg可能有重要的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，而HBcAg可能是免疫應(yīng)答的主要靶標(biāo)[29]。因此可以假設(shè)：HBeAg陽(yáng)性階段，肝炎活動(dòng)可能起因于HBsAg表達(dá)的自發(fā)性減少，導(dǎo)致首次激活主要針對(duì)HBcAg的免疫應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損傷和纖維化進(jìn)展，伴隨HBV復(fù)制下降和抗原表達(dá)減少；首次免疫應(yīng)答持續(xù)直到發(fā)生HBeAg顯著減少或轉(zhuǎn)換，并維持針對(duì)HBcAg的免疫應(yīng)答和針對(duì)HBsAg的免疫耐受；HBeAg陰性階段，肝炎活動(dòng)可能起因于HBV復(fù)制的機(jī)會(huì)性增加，導(dǎo)致再次激活針對(duì)HBcAg的免疫應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟再損傷和纖維化再進(jìn)展，伴隨HBV復(fù)制再下降和抗原表達(dá)再減少；再次免疫應(yīng)答持續(xù)直到發(fā)生HBsAg顯著減少或轉(zhuǎn)換，并維持針對(duì)HBcAg和HBsAg免疫應(yīng)答。因此可以推斷，慢性HBV感染自然史可以分為5個(gè)連續(xù)分期：針對(duì)HBsAg免疫耐受期、針對(duì)HBcAg的免疫激活期、針對(duì)HBsAg的再耐受期、針對(duì)HBcAg的免疫再激活期、針對(duì)HBsAg的免疫清除期。

本文ROC曲線分析顯示，血清HBcrAg、HBsAg和HBV DNA對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者活動(dòng)期均有顯著的預(yù)測(cè)意義。其中，血清HBsAg和HBV DNA分別對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者活動(dòng)期的預(yù)測(cè)效能最大；無(wú)論HBeAg陽(yáng)性或陰性，血清HBcrAg對(duì)活動(dòng)期的預(yù)測(cè)效能均介于血清HBsAg與HBV DNA之間，且分別顯著低于血清HBsAg和HBV DNA。

總之，本文探討了血清HBcrAg、HBsAg和HBV DNA在慢性HBV感染自然史中的變化。結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染，血清HBcrAg、HBsAg和HBV DNA從非活動(dòng)期到活動(dòng)期呈現(xiàn)差異化下降，其中，HBcrAg降幅分別小于HBsAg和大于HBV DNA；相反，HBeAg陰性慢性HBV感染，血清HBcrAg、HBsAg和HBV DNA從非活動(dòng)期到活動(dòng)期呈現(xiàn)差異化上升，其中，HBcrAg升幅分別大于HBsAg和小于HBV DNA。