兒童個體化藥物治療基本原則

李智平

摘 要 兒童的給藥劑量通?；隗w重、體表面積制定。然而，兒童本身處于生長發(fā)育的動態(tài)變化，影響藥物的藥代動力學和藥效學，可能改變藥物治療的安全性和有效性。臨床實踐中為達到患兒個體的藥物治療，除了疾病狀態(tài)、藥物本身藥代動力學，還需結(jié)合生長發(fā)育特性、基因多態(tài)性和其他因素。為達到最佳的兒童藥物治療，可借助的技術手段有藥物治療監(jiān)測、藥物基因組學等，并注意應選擇適宜各年齡段兒童的制劑。

關鍵詞 藥物治療；個體化治療；精準用藥；兒童；新生兒

中圖分類號：R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）14-0003-06

General considerations for individualized medication in children

LI Zhiping

（Department of Clinical Pharmacy of Childrens Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Childrens doses are usually based on body weight and body surface area. However， childrens own dynamic changes in growth and development which affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs may change the safety and effectiveness of drug treatment. In order to achieve the optimal drug treatment for each individual pediatric patient， one should think about not only the disease state and pharmacokinetics of drugs themselves， but also the combination of growth and development characteristics， genetic polymorphism and other factors. In order to achieve the best drug treatment for children， the technical means that can be utilized include drug therapy monitoring and pharmacogenomicsm. The attention should be paid to the selection of preparations suitable for children of different age groups.

KEY WORDS drug therapy； individualized treatment； precise medication； children； neonate

兒童從出生到成年會發(fā)生很大的生理變化，雖然大部分兒童遵循相同的生長模式，但其發(fā)育成熟的時間卻各不相同。藥物在兒童體內(nèi)的代謝動力學各方面都受到生長和發(fā)育的影響。藥物吸收受各種機制影響而變化，特別是出生后幾個月內(nèi)，差異最為顯著。青春期也不是童年和成年之間的簡單連接，而是一個生理顯著變化的獨特時期，很多在此期間服用的藥物的療效和毒性都會發(fā)生改變。

兒童的個體化藥物治療，除通常的生理、病理、遺傳和環(huán)境因素（藥物相互作用、藥物食物相互作用等），更需考慮兒童的特殊性。有許多病癥是某些年齡段獨有的，比如新生兒呼吸窘迫綜合征或動脈導管開放，給藥方案沒有成人或大兒童的參考。兒童群體的各項藥代動力學、藥效學數(shù)據(jù)不能從成人直接等比例縮放；某些成人可忽略或可承受的藥物不良反應風險對兒童可能有重大危害。兒童可以根據(jù)年齡進一步分為新生兒（又分為早產(chǎn)兒和足月兒）、嬰兒、幼兒、學齡前兒童、學齡兒童和青少年。兒童個體從低于1 kg至幾十kg的體重不等，各年齡段生理功能與藥物代謝水平差異不容忽視。相同年齡水平、體格的兒童個體發(fā)育程度不同，影響著某些藥物的處置及反應；處于快速生長發(fā)育期的兒童，如新生兒，每日間的個體內(nèi)差異亦很明顯。因此，為達到兒童的最優(yōu)化個體化藥物治療，需要考慮兒童生長發(fā)育特性，結(jié)合藥物治療監(jiān)測、藥物基因組學等技術手段，并注意應選擇適宜各年齡段兒童的制劑。兒童藥代動力學和藥效學差異會影響藥物的劑量和給藥間隔時間的選擇。大多數(shù)劑量計算公式以體重作為衡量兒童生長發(fā)育的指標。

1 發(fā)育藥理學

當醫(yī)務工作者對兒童開展藥物治療時，不能將兒童視作縮小版的成人，兒童有其自身獨特的起始劑量與毒性范圍，已成為共識。最常見的兒童劑量方案基于年齡、體重或體表面積制定。然而事實上，處于生長發(fā)育過程的不僅是兒童的體格，亦有全身含水比例、內(nèi)源性物質(zhì)分泌水平、受體敏感度等區(qū)別，反應到藥物治療，一方面是藥代動力學的差異；另一方面是藥效學的差異。發(fā)育藥理學便是著眼于兒童生長發(fā)育特性對于藥物治療影響的學科。

1.1 吸收

非靜脈給藥，需要考慮藥物的吸收過程。

口服吸收：經(jīng)口給藥途徑在兒童中受到如下因素影響：腸胃排空速度、胃酸分泌、腸道環(huán)境。新生兒剛出生時胃內(nèi)大約為中性，足月兒于生后24～48 h內(nèi)會有一過性的胃酸分泌增高，pH降至1～3，之后pH回至接近中性。早產(chǎn)兒無一過性的胃酸分泌激增，生后1至2周，胃酸分泌增加，pH降至4～5并維持數(shù)月，但直到2至3歲才會達到成人水平[1]。當胃內(nèi)酸性較弱，不耐酸藥物的口服吸收增加，例如青霉素、紅霉素、苯巴比妥等弱酸性藥物吸收則降低，如果從靜脈給藥改為口服應適當增加劑量[2]。嬰兒期的胃腸道動力較弱，藥物達到最大濃度時間延長。腸道菌群會影響某些藥物的活化或降解，新生兒期出生時腸道相對無菌，足月兒在數(shù)日之內(nèi)才有正常細菌定植，而對處在相對更無菌的重癥監(jiān)護病房的早產(chǎn)兒可能會延遲。對于依賴胃腸道菌群的藥物，其藥效可能會發(fā)生顯著改變[3]。

皮膚吸收：足月兒基本具有完整的皮膚屏障功能，而早產(chǎn)兒往往皮膚薄很多，角質(zhì)化不完全。新生兒時期體表面積與體重之比高出成人近2倍，表皮水化程度高，總體經(jīng)皮吸收程度比年長兒童和成人高，局部用藥的吸收增高可能造成全身反應，因此出生后2周內(nèi)最好避免使用經(jīng)皮給藥[3-4]。如局部應用某些制劑，必須密切監(jiān)測和關注不良反應，曾有報道8～12月齡的嬰兒局部涂抹利多卡因和糖皮質(zhì)激素引起的全身性毒性反應[5]。

肌肉吸收：嬰幼兒肌肉組織和皮下脂肪少，出生的2至3周內(nèi)，肌肉血流量變化大，藥物吸收不穩(wěn)定，相較口服，肌內(nèi)注射給藥通常會導致新生兒血藥濃度達峰時間延遲[6]。

1.2 分布

藥物分布受器官相對大小、體內(nèi)含水量、脂肪儲備、血漿蛋白濃度、酸堿平衡、心輸出量和組織灌注變化的影響，嬰兒出生后第1年內(nèi)變化的程度最大。在生理條件相對確定的情況下，影響藥物分布的因素主要包括膜通透性、藥物水/脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率、轉(zhuǎn)運體等。兒童時期，器官占全身體重比例、體內(nèi)含水量、體脂含量、血漿蛋白濃度、酸堿平衡、心輸出量、組織灌注等生理條件處于變化中，從而改變藥物分布方式和滲透程度[3]。

早產(chǎn)新生兒體重約85%、足月新生兒體重70%～80%是體液，而1歲時體液僅占60%～65%，主要是細胞外液的液量變化，而細胞內(nèi)液相對恒定。水溶性較強的藥物，如慶大霉素、利奈唑胺在新生兒的表觀分布容積比嬰兒和成人更大[6]。

藥物在新生兒中的血漿蛋白結(jié)合率通常較成人低。某些藥物，如吲哚美辛、磺胺類等可與膽紅素競爭結(jié)合白蛋白，使游離膽紅素增高，可能導致膽紅素腦病。因此，高膽紅素血癥的新生兒禁用頭孢曲松，且磺胺類藥物禁用于2月齡以內(nèi)的兒童。

雖然，氨芐西林在成人的血-腦屏障穿透能力較弱，但在新生兒期，血-腦屏障通透性增加，藥物更易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且大腦占嬰兒體重的10%～12%（成人約2%），全身血流到達腦血管的比例更高，所以氨芐西林可應用于新生兒腦膜炎[6]，但同時，對于嬰兒群體藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)相關不良反應的風險也越高[3]。

1.3 代謝

藥物的代謝通常需要在特定酶的催化下進行，影響藥物代謝的因素主要有肝血流量、肝轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)、肝藥酶代謝活性等。Ⅰ相代謝酶主要作用于初步水解、還原和氧化反應，包括細胞色素P-450酶（cytochrome P-450，CYP450）以及非細胞色素P-450Ⅰ相酶，如乙醛脫氫酶。Ⅱ相藥物代謝酶通常作用于結(jié)合反應，如尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransferase，UGT）、磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase，SULT）、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase，NAT）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione-S-transferase，GST）等。每種代謝酶的活性有各自的成熟時間和變化趨勢。除CYP3A7活性從出生后逐漸降低、GST在整個嬰兒期酶活性穩(wěn)定等，大部分肝藥酶在出生后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)增長幅度最大，出生1年后，活性增長放緩。

藥物代謝功能高度依賴于患兒年齡。最近一些研究已經(jīng)明確嬰兒期、兒童期和青少年期藥物半衰期具有顯著差異。胎兒期至新生兒期，很多重要的肝藥酶遠未達到成人活性，如咖啡因主要由CYP1A2、NAT2代謝，咖啡因在早產(chǎn)兒的消除半衰期從40～230 h不等，并且隨生長會逐漸降低，至出生后6個月才穩(wěn)定為4～5 h[7]。新生兒UGT活性低，導致氯霉素不能被及時代謝為非活性結(jié)構，造成灰嬰綜合征[8]，出生后6個月時，UGT2B7對嗎啡的代謝速率為出生時的6倍左右[9]。

CYP3A4是肝臟和小腸中表達最豐富的CYP酶。CYP3A4在出生時活性極低，在第1個月達到成人活性的30%～40%，在第6個月達成人水平；在1～4歲超過成人（120%），在青春期后降至成人水平[10]。

1.4 排泄

嬰兒期藥物消除能力較弱，導致許多常用藥物消除速率減慢。整個兒童時期腎小球濾過率增加。兒童時期使用肌酐清除率作為估算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）的計算方程與成人不同。藥物排泄途徑主要有經(jīng)腎臟（通過尿液）及經(jīng)肝臟（通過膽汁隨糞排出體外）。介導流入膽小管的活性轉(zhuǎn)運體包括乳腺癌相關蛋白、多藥耐藥相關蛋白2（MRP2）、多藥耐藥蛋白1（MDR1）和膽鹽輸出泵等[11]。腎臟是許多藥物排泄的主要途徑。在新生兒出生后頭幾個月里，腎血流量增大，腎小球濾過、腎小管分泌、重吸收能力逐步增強。以GFR為例，早產(chǎn)兒為0.6～0.8 ml？min-1？1.73 m-2，足月兒出生時為2～4 ml？min-1？1.73 m-2，前2周，突增至20～40 ml？min-1？1.73 m-2，6個月達到80～110 ml？min-1？1.73 m-2，而1歲至成人，腎小管濾過率為100～120 ml？min-1？1.73 m-2。主要經(jīng)腎排泄的藥物，如呋塞米、青霉素類、頭孢菌素類，在新生兒中清除率變低，給藥劑量和間隔基于其出生胎齡和生后日齡制定。青春期GFR可能會超過成人的平均值，導致此類藥物快速清除[6]。

1.5 藥效學

對藥效學，雖然不像對兒童和成人的藥代動力學差異了解得那么清楚，但年齡對藥效也有顯著影響。兒童在治療反應和不良反應方面都會有不同的表現(xiàn)。傳統(tǒng)意義的藥物作用靶點有α-腎上腺素受體、β-腎上腺素受體、阿片受體、多巴胺受體、組胺受體等。受體的構型、親和力密度以及信號傳導通路的成熟隨生長發(fā)育而變化，使相同藥物暴露量造成的臨床反應有所差異。例如，嬰兒長期以來被懷疑對β-腎上腺素能激動劑較不敏感，可能與早產(chǎn)兒或重癥新生兒心肌的腎上腺素能受體密度相對低或受體下調(diào)有關[12]。某些藥物在治療兒童病癥時，利用特殊靶點的作用，如新生兒在整個圍產(chǎn)期大量產(chǎn)生前列腺素，對調(diào)節(jié)動脈導管張力自動調(diào)節(jié)起關鍵作用，布洛芬及對乙酰氨基酚用于誘導早產(chǎn)兒動脈導管閉合，即是利用其對前列腺素合成酶的抑制作用[1]。

兒童中藥物不良反應的發(fā)生，除了因藥代動力學特點導致毒性物質(zhì)體內(nèi)濃度升高、蓄積之外，也受到藥效學差異的影響，處在某些發(fā)育階段的兒童器官對藥物更為敏感。

2 藥物治療監(jiān)測

2.1 用于兒童的藥物治療監(jiān)測

如果某藥物在體內(nèi)有效濃度與毒性濃度接近，且劑量與血藥濃度關系難以確定，則監(jiān)測血藥濃度，結(jié)合患兒的病情給出給藥方案的調(diào)整建議，能更好地確保藥物有效及預防不良反應。兒童禁慎用的藥物并非絕對不可使用，在權衡利弊后，如確有應用指征是可以在嚴密監(jiān)護下使用的。如氨基糖苷類，在確需使用的新生兒中應進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方案[13]。

某些慢性疾病需患兒數(shù)月或數(shù)年的長期用藥，過去通常根據(jù)是否復發(fā)、是否發(fā)生毒性反應作為劑量“爬坡”和減量的依據(jù)。而通過藥物治療監(jiān)測有的放矢地調(diào)整劑量，將可更快達到合適濃度，減少不必要的浪費，防止延誤病情及嚴重不良反應的發(fā)生。

新生兒人群內(nèi)部個體間差異、個體內(nèi)差異尤其明顯，因此新生兒人群的用藥需要盡可能借助藥物治療監(jiān)測達到最優(yōu)化的治療。然而，在新生兒尤其早產(chǎn)兒中應當注意，抽取血液應經(jīng)過仔細計算選取采樣時間，如新生兒的穩(wěn)態(tài)血藥濃度可能比大兒童到達得更晚。并且應當開發(fā)取樣量低、可靠的分析方法，應當規(guī)避新生兒血液樣品成分的差異（如蛋白質(zhì)、膽紅素）導致的不準確性[14-15]。

2.2 定量藥理學應用于兒童藥物治療監(jiān)測

定量藥理學運用數(shù)理統(tǒng)計方法，包括群體藥代動力學（PPK）、生理藥代動力學（PBPK）等手段，可以定量分析考察各變異因素，如兒童的生長發(fā)育、藥物相關的基因多態(tài)性、合并用藥、生理狀態(tài)等對劑量-暴露-效應關系的影響，并建模及仿真來預測血藥濃度乃至治療效果，除在兒童藥物研發(fā)領域發(fā)揮突破性作用外，正越來越多地應用于兒童的臨床藥物治療，結(jié)合藥物治療監(jiān)測，使藥物劑量的制定和調(diào)整更為精確、快速，個體化治療的效率更高，可減輕患兒的痛苦及安全風險[16-18]。

3 藥物基因組學角度

藥物基因組學研究內(nèi)容為尋找與藥物反應個體差異相關的基因多態(tài)性，包括藥物代謝酶基因、藥物轉(zhuǎn)運體基因、藥物作用靶點基因等的多態(tài)性。

兒童群體中，生長發(fā)育特性與遺傳多態(tài)性往往疊加，造成了不同個體間的藥代動力學和藥效學差別。因此，將藥物基因組學整合入兒童藥物的臨床研究設計十分重要。隨著其他組學的發(fā)展，藥物代謝組學、藥物蛋白組學有望與藥物基因組學互為補充，發(fā)現(xiàn)更多重要的藥物治療相關靶點和通路，從而突破某些藥物個體化治療的瓶頸。

3.1 藥代動力學相關基因多態(tài)性

某些藥物代謝酶較早達到接近成人的水平，其基因多態(tài)性導致變異的影響比發(fā)育因素的影響更大，如CYP2D6、CYP2C19。在涉及此類代謝酶的藥物治療過程中，獲取患兒的基因型信息，將提升指導個體化用藥的效率。一項對6～17歲兒童的研究顯示，用于治療注意力缺陷（ADHD）的托莫西汀經(jīng)劑量校正后的曲線下面積（area under curve，AUC）隨不同CYP2D6基因型而相差達29.6倍[19]，提示在ADHD患兒的治療中，為達足夠的托莫西汀暴露量，針對患兒個體進行藥物基因組學和（或）藥物治療監(jiān)測將很有益處。

我國已禁止可待因用于18歲以下的兒童?？纱蛲ǔＳ?%至10%經(jīng)CYP2D6酶代謝轉(zhuǎn)化為嗎啡。對于CYP2D6超快速代謝型患兒，常規(guī)劑量下可能引起呼吸停止和死亡[20]。急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）使用的化療藥物包括6-巰基嘌呤，其活性成分主要由硫代嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）代謝。如TPMT的代謝能力低下，易造成有效活性成分在體內(nèi)蓄積，因此相較正常代謝者的6-巰基嘌呤起始劑量，中間代謝者的起始劑量應減少30%～70%，弱代謝者起始劑量應減少 90%[21-22]。

藥物轉(zhuǎn)運體影響藥物在體內(nèi)透過不同生物膜的過程，從而影響吸收、分布、消除。目前，對于轉(zhuǎn)運體隨發(fā)育的變化仍有較多待研究的問題，對于很多轉(zhuǎn)運體來說，基因多態(tài)性的影響在轉(zhuǎn)運體達到成熟水平時得以顯現(xiàn)[23]。對ALL患兒的研究揭示了轉(zhuǎn)運體OATP1B1基因SLCO1B1的多種單核苷酸多態(tài)性變異，是使甲氨蝶呤清除率降低的因素，并與高劑量甲氨蝶呤毒性相關。轉(zhuǎn)運體MRP2基因ABCC2的多態(tài)性也與甲氨蝶呤的毒性相關[23]。ABCC2、UGT1A9和UGT2B7基因的組合多態(tài)性與小兒腎移植受者的霉酚酸AUC有關[24]。綜合考慮轉(zhuǎn)運體與代謝酶的基因多態(tài)性，將是藥物基因組學方法的一個重要切入點。

3.2 藥效學相關靶點基因多態(tài)性

精準個體化治療的討論通常聚焦于腫瘤基因組的變異，然而，大多數(shù)成人癌癥不會發(fā)生在兒科人群中，而對那些兒童與成人共患的癌癥，由于腫瘤生物學的差異和兒童的特殊性，兒童往往不能照搬成人的治療方法[25]。在其他領域的藥物治療中，有一些關于靶點的藥物基因組學研究，例如在歐洲血統(tǒng)的兒童中，華法林所需要的劑量不但受CYP2C9*2和*3突變的影響，還受到藥物作用靶點相關的VKORC1-1639G>A基因型的影響，盡管在日本患兒的研究中，CYP2C9突變攜帶者數(shù)量較少，VKORC1和CYP2C9無法得到充分評估[26]?？拱d癇藥的耐藥除了與CYP系酶基因及轉(zhuǎn)運體相關基因ABCB1、ABCC2的多態(tài)性有關，還與藥物作用靶點，如SCN1A等鈉通道相關基因有關[27]。

3.3 其他與不良反應相關的基因多態(tài)性

有些基因多態(tài)性不直接發(fā)生在藥代學或藥動學通路，但對于藥物不良反應有重要影響，如服用卡馬西平導致的嚴重皮膚不良反應Steven-Jonhson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN），與HLA-B*15∶02基因顯著相關[28]；患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥的患兒，應禁用呋喃唑酮、亞甲藍等藥物，并慎用磺胺類、苯海拉明、異煙肼、維生素K等藥物[29]；有多種基因位點可能與氨基糖苷類引起耳毒性的易感性相關，其中線粒體1555A>G突變的證據(jù)等級最高[30]。

4 制劑角度

4.1 兒童適宜的劑型

不同生長發(fā)育階段的兒童由于其生理和認知能力發(fā)展水平不同，對不同制劑形式的耐受及依從性也不同。兒童的單次給藥劑量跨度也很大，因此為準確量取劑量，應提供適宜不同年齡層的制劑形式，在必要時提供不同的規(guī)格或濃度，以實現(xiàn)簡單、準確和安全的給藥[31]。

4.2 輔料的安全性問題

盡管輔料通常是“非活性”物質(zhì)，兒童卻可能對某些輔料非常敏感。新生兒中乙醛脫氫酶的活性極低，影響其對藥用輔料苯甲醇的代謝能力，苯甲醇暴露量過高可導致可致命的喘息綜合征[32]。因此，新生兒禁止使用含有苯甲醇及苯甲酸鹽作為防腐劑的藥品。反復肌肉注射含苯甲醇的注射劑，可引起臀肌攣縮癥，因此禁止用于兒童肌肉注射途徑[33]。丙二醇在嬰兒中可能誘導癲癇發(fā)作、呼吸抑制、高滲透等毒性[34-35]。對遺傳代謝病患兒，需注意避免使用含某些特定的輔料如乳糖制劑。在危重患兒、嬰兒的給藥方案制定中，還必須仔細考慮活性成分的鹽和輔料中的相關離子含量，以避免給予過量的電解質(zhì)。

5 總結(jié)

“兒童不是縮小版的成人”，發(fā)育因素疊加于遺傳因素、環(huán)境因素，共同造成了兒童對于藥物反應的個體差異變化。在定量藥理學和先進藥物分析方法的支持下，治療藥物監(jiān)測是使兒童的個體化用藥及臨床合理用藥更具備科學性的重要工具。藥物基因組學，連同其他新興的組學發(fā)展，如藥物代謝組學、藥物蛋白組學，拓寬了兒童個體化用藥研究的維度[36]。總之，在兒童臨床用藥的實踐中，除對患兒的生理狀態(tài)、疾病進展充分了解，還應考慮兒童在藥物治療學的參數(shù)的變化，以及治療藥物監(jiān)測和藥物基因組學的應用，最終接近臨床兒童個體化藥物治療的目標。

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