伴t(14;20)(q32;q12)易位漿細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馮苗娟，彭永平，朱華鋒△，蘇小麗，侯莉萍，常子維，高 山，于書春，田志強(qiáng)，于 巖，辛?xí)喳悾尬撵o，趙亞萍，高廣勛

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科，西安 710032；2.西安航天總醫(yī)院輸血科，西安 710100)

漿細(xì)胞腫瘤是起源于漿細(xì)胞的惡性增殖性疾病，其中多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種最常見(jiàn)的漿細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有MM患者均有染色體異常改變，并且具有獨(dú)立的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。位于14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因(IGH)易位是MM最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)異常，50%～60%的MM存在IGH基因易位，包括t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(6;14)、t(14;20)、t(8;14)和t(12;14)[1]。不同的IGH基因易位對(duì)MM的預(yù)后有重要影響，美國(guó)梅奧診所2013年發(fā)布的mSMART 3.0危險(xiǎn)分層系統(tǒng)中，t(11;14)和t(6;14)為標(biāo)危，t(4;14)為中危，t(14;16)和t(14;20)為高危[2]。t(14;20)在MM中的發(fā)生率為1%～2%，是一種比較少見(jiàn)的IGH基因易位，臨床研究及報(bào)道較少，目前大多數(shù)研究主要集中于該易位相關(guān)的基因和蛋白，臨床數(shù)據(jù)極少，迄今僅有兩篇大樣本試驗(yàn)報(bào)道[3-4]。現(xiàn)報(bào)道空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科收治的1例伴t(14;20) (q32;q12)易位漿細(xì)胞白血病病例救治過(guò)程及結(jié)果如下。

1 臨床資料

患者，女，50歲，2018年2月底因出現(xiàn)血痰、伴發(fā)熱并腰背部疼痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞13.87×109/L，紅細(xì)胞2.46×1012/L，血紅蛋白78 g/L，血小板62×109/L，CT示肺部陰影，給予抗感染、退熱、止痛等治療后咳嗽、咳血痰好轉(zhuǎn)，體溫正常，但骨痛無(wú)明顯改善，出院后口服葉酸、琥珀酸亞鐵及中藥治療10+d，復(fù)查血常規(guī)提示貧血無(wú)改善。于2018年3月27日就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科，查血常規(guī)：白細(xì)胞12.46×109/L，血小板46×109/L，血紅蛋白70 g/L，完善血液系統(tǒng)相關(guān)檢查。骨髓病理顯示：高增生骨髓象，骨髓涂片中漿細(xì)胞占40%，外周血涂片中漿細(xì)胞占36%(圖1)；并呈現(xiàn)CD138+、CD38+、CD56-、CD45-、CD81-、CD20+、CD33-、CD27-、CD117-、CD28-抗原譜，見(jiàn)圖2；熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢出del(13q14)、del(17p13)及t(14;20)(q32;q12)，見(jiàn)圖3，染色體核型分析只見(jiàn)1個(gè)核型中期-19(不排除隨機(jī)丟失)。診斷為漿細(xì)胞白血病。其他相關(guān)檢查結(jié)果如下。血生化：總蛋白120.9 g/L，球蛋白81.9 g/L，清蛋白39.0 g/L，清蛋白/球蛋白比值約為0.5，尿素3.33 mmol/L，肌酐118 μmol/L，胱抑素C 1.07 mg/L。免疫球蛋白(Ig)系列：IgG 84.800 g/L，IgM<0.180 g/L，IgA 0.233 g/L，λ-輕鏈15.100 g/L，κ-輕鏈0.211 g/L，κ-輕鏈/λ-輕鏈0.014；β2微球蛋白(β2-GM)8.720 mg/L，超敏C反應(yīng)蛋白0.243 mg/L，鐵蛋白63.400 μg/L，乳酸脫氫酶(LDH)335 IU/L。2018年4月4日給予患者PAD方案(硼替佐米2 mg/d，第1、4、8、11天；吡柔比星20 mg/d，第1～4天；地塞米松20 mg/d，第1～4天)化療，同時(shí)給予止吐及右雷佐生預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性等對(duì)癥支持治療?；颊呋熯^(guò)程中合并上呼吸道感染，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后好轉(zhuǎn)?；熀鬂u進(jìn)入骨髓抑制期，中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，加用比阿培南抗感染，同時(shí)采取升細(xì)胞、輸血等治療后體溫正常，血象逐漸恢復(fù)，病情較穩(wěn)定，患者于2018年4月25日出院。2018年5月11日患者因咳嗽、左側(cè)肋骨及右側(cè)腰背部疼痛不適，再次入院。血常規(guī)：白細(xì)胞12.5×109/L，血小板258×109/L，血紅蛋白83 g/L。骨髓涂片顯示骨髓增生活躍，漿細(xì)胞占53.6%，外周血漿細(xì)胞占15.0%。骨髓活檢顯示骨髓增生極度活躍，間質(zhì)中漿細(xì)胞彌漫性增生。肝功能：總蛋白135.0 g/L，球蛋白96.7 g/L，清蛋白38.3 g/L，清蛋白/球蛋白0.4。β2-GM 10.300 mg/L，超敏C反應(yīng)蛋白1.020 mg/L，鐵蛋白212.000 μg/L，LDH 490 IU/L。免疫球蛋白(Ig)：IgG 85.800 g/L，IgM<0.180 g/L，IgA 0.258 g/L，λ-輕鏈21.300 g/L，κ-輕鏈0.359 g/L，κ-輕鏈/λ-輕鏈0.017，游離Lambda 6.99 mg/L，游離Kappa 2.41 mg/L，Kappa/Lambda 0.34。胸部CT示左肺下葉條索灶?；颊叽舜稳朐簭?fù)查肝功中總蛋白及球蛋白水平，Ig系列中IgG和λ-輕鏈、瘤負(fù)荷β2-GM及LDH指標(biāo)均較前升高，骨髓中漿細(xì)胞比例較前上升，外周血漿細(xì)胞比例較前下降，考慮原發(fā)病控制不佳，患者對(duì)首次PAD方案呈原發(fā)耐藥表現(xiàn)。于2018年5月11日給予患者硼替佐米(硼替佐米2 mg/d，第1、4、8、11天)聯(lián)合DCEP方案(地塞米松20 mg/d，第1～4天；環(huán)磷酰胺0.6 g/d，第1～4天；依托泊苷60 mg/d，第1～4天；順鉑20 mg/d，第1～2天；10 mg/d，第3～4天)再誘導(dǎo)化療，同時(shí)給予止吐及唑來(lái)膦酸改善骨質(zhì)破壞等對(duì)癥支持治療。患者入院時(shí)合并上呼吸道感染，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后好轉(zhuǎn)?；颊咴僬T導(dǎo)化療后合并支氣管炎，給予比阿培南、利奈唑胺聯(lián)合卡泊芬凈抗感染治療后好轉(zhuǎn)。再誘導(dǎo)化療后第15天，患者咳嗽癥狀消失、右側(cè)腰背部疼痛較前減輕，病情較穩(wěn)定，患者及家屬要求出院，同意患者出院并建議患者隨診。

A：骨髓象；B:外周血象

圖1患者骨髓象與外周血象(瑞姬染色，×1 000)

以CD138/SSC設(shè)門，A門為異常漿細(xì)胞群，該細(xì)胞群表達(dá)CD38，不表達(dá)CD56，限制性表達(dá)Lambda

圖2患者外周血流式檢測(cè)結(jié)果

A：del(13q14)/RB1；B：del(13q14)/D13S319；C：del(17p13)；D：14q32/IGH；E，t(14;20)(q32;q12)

圖3患者外周血FISH檢測(cè)結(jié)果

2 討 論

HANAMURA等[5]在2001年首次報(bào)道，在骨髓瘤細(xì)胞中t(14;20)易位可使肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物B(MAFB)基因異常表達(dá)。t(14;20)易位使MAFB基因與IGH基因 3′端的增強(qiáng)子并列，導(dǎo)致致癌基因MAFB的過(guò)度表達(dá)[6]。MAFB基因，又名KRML基因，位于20號(hào)染色體長(zhǎng)臂q12區(qū)，與MAF (16q23)和MAFA (8q24)同屬于MAF基因組，它表達(dá)的MAFB蛋白與其他MAF蛋白類似，是一種亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，能夠與相關(guān)的作用蛋白如c-Fos和Ets-1等形成異二聚體，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄基因如CCND2、CCR1、ITGB7和Notch等的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性增殖，引起 MM的發(fā)生及發(fā)展[7-9]。

VEKEMANS等[3]報(bào)道t(14;20)易位在漿細(xì)胞腫瘤中的發(fā)生率為0.9%(15/1 600)，其中1例為單克隆免疫球蛋白病(MGUS)，其余14例均為MM。RASS等[4]統(tǒng)計(jì)了2 207例漿細(xì)胞腫瘤患者FISH結(jié)果，發(fā)現(xiàn)t(14;20)易位在MM、冒煙型骨髓瘤及MGUS中的發(fā)生率分別為1.5%(27/1 830)、0.7%(1/148)和4.7%(9/193)。該研究報(bào)道在漿細(xì)胞腫瘤中伴隨t(14;20)的其他核型異常主要有del(13q)、+1q、del(16q)，以及非超二倍體。STRALEN等[8]分析了53例隨機(jī)選擇的MM患者t(14;20)易位情況，其中1例漿細(xì)胞白血病患者檢出t(14;20)，對(duì)該患者的漿細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分析其細(xì)胞遺傳學(xué)特征，結(jié)果為del(6q21)、del(12p12)、-13、add(14q32)、-16、-20、+mar。本例患者FISH檢出t(14;20)、del(13q14)和del(17p13)，而染色體核型分析只見(jiàn)1個(gè)核型中期-19，未見(jiàn)其他異常。由于漿細(xì)胞的低增生性并且在骨髓中的比例較低，常規(guī)核型分析一般不易檢出MM異常核型，而FISH不需要將細(xì)胞培養(yǎng)至中期分裂象，并且隨著CD138磁珠分選在MM FISH檢測(cè)中的應(yīng)用，MM異常核型的檢出率得到提高[10]。另外，t(14;20)易位在核型上通常是一種平衡易位，因此常規(guī)核型分析不易檢出。

t(14;20)是MM預(yù)后不良因素，文獻(xiàn)報(bào)道伴t(14;20) MM患者中位生存期為14.4～19個(gè)月，與del(17p13)組(15.1～23個(gè)月)接近，與t(4;14)和t(14;16)組相比，生存期更短[3-4,11-16]。近年來(lái)，隨著以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑和以來(lái)那度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑在MM中的應(yīng)用，MM患者取得了較好的治療效果，但是伴t(14;20)易位的MM患者并未獲得較高的緩解率和較長(zhǎng)的生存期。QIANG等[17]研究顯示，在伴t(14;20)易位的骨髓瘤細(xì)胞系中，硼替佐米能夠影響MAFB蛋白的穩(wěn)定性從而導(dǎo)致MAFB蛋白對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)MAFB蛋白的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制劑不敏感，而將MAFB基因沉默后，可恢復(fù)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)硼替佐米的敏感性，并且加強(qiáng)蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此，硼替佐米在伴t(14;20)易位的MM患者中治療效果不佳。隨著蛋白酶體抑制劑的研究發(fā)展，3代蛋白酶體抑制劑伊沙佐米與來(lái)那度胺和地塞米松(IRD方案)被FDA推薦用于高危MM患者的治療[18]。另外，隨著CD38單抗藥物如達(dá)雷木單抗的問(wèn)世，復(fù)發(fā)難治性MM患者又有了新的選擇。本例患者為初治漿細(xì)胞白血病，具有預(yù)后不良因素t(14;20) 及del(17p13)，屬于高度難治性漿細(xì)胞腫瘤患者，在治療方案上使用硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，首次應(yīng)用PAD方案化療，第2次使用硼替佐米聯(lián)合DCEP方案再誘導(dǎo)化療，兩次化療結(jié)束后均未緩解，對(duì)硼替佐米呈原發(fā)耐藥。由于t(14;20)在MM中發(fā)生率低，臨床資料較少，本課題組對(duì)其研究不夠深入，因此在治療方案上可能未做出最佳選擇?；颊咴趦纱位熃Y(jié)束后未選擇繼續(xù)治療，若能夠嘗試其他方案如IRD或聯(lián)合CD38單抗藥物，可能能夠提高緩解率。另外，首創(chuàng)的核輸出選擇性抑制劑(SINE)化合物selinexor目前正處于FDA加速批準(zhǔn)中，該藥可用于5種對(duì)現(xiàn)有療法耐藥的高度難治性MM患者的治療[19-20]，若該藥上市，對(duì)高度難治性MM患者將是一大福音。