2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩順反立體異構體制備及香氣特性

郭安齊

(河南醫(yī)學高等?？茖W校，鄭州 450003)

呋喃類化合物是一類非常重要的雜環(huán)香料，數(shù)目繁多，在各種香精配方中具有不可替代的重要作用，如肉香味的代表性化合物2-甲基-3-呋喃硫醇、焦香味的代表性化合物糠硫醇、4-羥基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮、2-甲基四氫呋喃-3-酮等[1]。相比之下，噻吩類化合物在香料中的地位則要遜色很多，噻吩類香料的數(shù)目和應用都非常有限。結構相似的呋喃類香料和噻吩類香料往往具有完全不同的香氣特征，如2-戊基呋喃具有水果香，而2-戊基噻吩則具有煎炸的香味；4-羥基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮具有甜香、焦糖香、水果香，而4-羥基-2,5-二甲基-3(2H)-噻吩酮則具有似煎肉的香味[2]。

2-己基-4-乙酰氧基四氫呋喃是一個具有甜香、花香和水果香的香料化合物，是美國FEMA(Flavour and Extract Manufacturers' Association)組織在1965年公布的第1批可以安全食用的香料化合物之一，其FEMA號為2566[3]。但是1970年該化合物因為可能存在安全問題，在FEMA組織公布的食用香料的第4批安全列表中被去除[4]。在重新經(jīng)過安全評價后，2-己基-4-乙酰氧基四氫呋喃在2011年又回到了FEMA組織公布的食用香料的第25批安全列表中[5]。

文獻報道了以1-庚烯-4-醇為原料，通過雙鍵環(huán)氧化、羥基甲磺?；约芭c硫代醋酸的親核取代反應，可以制備2-丙基-4-乙酰氧基四氫噻吩。顯然如以1-癸烯-4-醇為原料，通過該方法即可以得到2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩，其結構與2-己基-4-乙酰氧基四氫呋喃非常類似，該噻吩結構的香氣特征還沒有文獻報道。本文按上述文獻方法制備了2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩(見圖1)，并通過GC/O對其香氣特征和香氣閾值進行了評價和測定。

圖1 2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩順反異構體的制備Fig.1 Preparation of cis-trans isomers of 2-hexyl-4-acetoxy-tetrahydro-thiophene

1 實驗

1.1 儀器和試劑

Bruker AV300或AV600核磁共振儀、SolariX高分辨質(zhì)譜儀 瑞士布魯克公司。所有試劑均購自北京化學試劑公司，均為AR級。

產(chǎn)物順反立體異構體的香氣特性通過GC/O進行評價和測定。GC分析條件：Agilent GC 7890 A，HP-5毛細管柱(30.0 m×250 μm×0.25 μm)，氫火焰離子檢測器。進樣口溫度250 ℃，檢測器溫度250 ℃。載氣為氮氣，恒流模式0.8 mL/min。采用不分流模式，樣品經(jīng)過色譜柱后，通過一個Y型的三通以1∶1的比例分別進入FID檢測器和聞香器。色譜柱至聞香器的加熱傳輸線溫度為250 ℃，加濕空氣流速為16 mL/min。香氣閾值的測定根據(jù)Ullrich和Grosch報道的方法，內(nèi)標采用2-壬酮，其香氣閾值為1.7 μg/L。

1.2 1-癸烯-4-醇的制備

在氮氣保護作用下，向裝有回流冷凝管的四口燒瓶中，加入鎂屑(0.16 mol，3.8 g)、無水乙醚40 mL和一小粒碘，加入烯丙基氯(1.0 mL)，用電吹風輕微加熱引發(fā)反應，然后滴加烯丙基氯(0.1 mol，7.7 g)的無水乙醚(40 mL)溶液，控制滴加速度保持回流。滴加完畢后，加入無水乙醚(40 mL)，繼續(xù)攪拌并加熱回流0.5 h。待反應液降到室溫，將庚醛(0.1 mol，11.4 g)的無水乙醚(30 mL)溶液滴加到制備好的格氏試劑中，控制滴加速度保持輕微的回流。加料完畢后，繼續(xù)攪拌并加熱回流1 h，然后將反應物冷卻至室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，分出乙醚層，水相用乙醚萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾旋蒸除去溶劑，然后減壓蒸餾，收集79～81 ℃/0.133 kPa的餾分，得到無色透明液體1-癸烯-4-醇13.6 g，產(chǎn)率87%。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3 H, Me), 1.16～1.53 (m, 10 H, HC5～HC9), 1.62 (d, J = 7.5 Hz,1 H,-OH), 2.14 (m, 1 H, HC3), 2.31 (m, 1 H, HC3), 3.65 (m, 1 H, HC4), 5.12 (m, 2 H, HC1), 5.81 (m, 1 H, HC2)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 14.0 (Me), 22.6 (C9), 25.6 (C6), 29.3 (C7), 31.8 (C8), 36.8 (C5), 41.9 (C3), 70.7 (C4), 117.8 (C1), 135.0 (C2)。產(chǎn)物核磁譜圖數(shù)據(jù)與文獻報道數(shù)據(jù)一致。

1.3 1,2-環(huán)氧-4-癸醇的制備

向250 mL的單口燒瓶中加入二氯甲烷(100 mL)和1-癸烯-4-醇(7.8 g, 0.05 mol)，在低溫浴槽中冷卻至-25 ℃，攪拌，分批加入間氯過氧苯甲酸(1.38 g, 0.06 mol)。加入完畢后，在-25 ℃反應10 h。反應結束后加入飽和的10%氫氧化鈉溶液，并攪拌30 min，淬滅反應。用二氯甲烷萃取(80 mL×3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑后旋蒸濃縮得粗產(chǎn)物約7.2 g，產(chǎn)率93%。1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ = 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3 H, Me), 1.21～1.37 (m, 8 H, HC6～HC9), 1.41～1.64 (m, 3 H, HC5 and HC3), 1.75～1.90 (m, 1 H, H′C3), 2.06 (br. S, 1 H,-OH), 2.50 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz,0.55 H, HC1), 2.63 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 0.45 H, HC1), 2.77 (t, J = 4.8 Hz, 0.55 H, H′C1), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 0.45 H, H′C1), 3.02～3.15 (m, 1 H, HC2), 3.95～4.18 (m, 1 H, HC4)。13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ = 13.8 (Me), 22.3 (C9),25.2 and 25.3(C6),29.0(C7),31.5(C8),37.1 and 37.4(C5),39.3 and 39.5(C3),46.4 and 46.9(C1),45.0 and 50.2(C2),68.8 and 69.7(C4)。產(chǎn)物核磁譜圖數(shù)據(jù)與文獻報道數(shù)據(jù)一致。粗產(chǎn)物未經(jīng)進一步分離提純直接用于下一步反應。

1.4 1,2-環(huán)氧-4-癸基甲磺酸酯的制備

向裝有溫度計、攪拌器、恒壓滴液漏斗的四口燒瓶內(nèi)加入1,2-環(huán)氧-4-癸醇(2.6 g, 0.02 mol)、二氯甲烷40 mL、三乙胺(5.6 mL, 0.04 mol)，開動攪拌，0 ℃下滴加甲磺酰氯(1.9 mL, 0.024 mol)，控制滴加速度，使體系溫度維持在0～5 ℃內(nèi)，約1 h滴加完畢，升溫至25 ℃，反應12 h。反應結束后冷卻，加20 mL水。用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有機相，用20%的硫酸溶液洗滌(30 mL)，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(40 mL)，最后用飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂干燥。過濾，旋蒸除去二氯甲烷，將剩余物柱層析分離提純，得到產(chǎn)物1,2-環(huán)氧-4-癸基甲磺酸酯4.0 g，產(chǎn)率78%。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0.89 (t,J=6.9 Hz,3 H,Me),1.33～1.52(m,8 H, HC6～HC9),1.66～1.89(m,3 H,HC3 and HC5),1.97～2.16(m,1 H,H′C3),2.51(dd,J=4.5,2.7 Hz,0.55 H,HC1),2.54(dd,J=4.8,2.4 Hz,0.45 H,HC1),2.81(t,J=4.5 Hz,0.55 H,H′C1),2.85(t,J=4.8 Hz,0.45 H,H′C1)3.03 and 3.06(s,3 H,Me(mesyl),3.06(m,1 H,HC2,與甲磺酰基甲基部分重疊),4.87(m,1 H,HC4)。13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ=13.7(Me),22.2(C9),24.5 and 24.8(C6),28.6 and 28.6(C7),31.3(C8),34.3 and 34.8(C5),37.4 and 37.5(C3),38.1 and 38.3(Me(mesyl)),45.9 and 47.1(C1),48.2 and 48.3(C2),80.9 and 81.0(C4)。HRMS(ESI):m/z[M+Na+]calcd for C11H22NaO4S,273.1131;found:273.1130。

1.5 2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩的制備

在氮氣保護下，向裝有溫度計、攪拌器、恒壓滴液漏斗的四口燒瓶內(nèi)加入無水乙腈100 mL、無水碳酸鉀(6 g,40 mmol)、硫代醋酸(2 mL,28 mmol)、18-冠醚(0.2 g,0.7 mmol)，室溫攪拌15 min。然后向溶液中加入1,2-環(huán)氧-4-癸基甲磺酸酯(5.0 g, 20 mmol)，室溫下攪拌。滴加完畢，升溫至回流反應。反應12 h結束。冷卻，過濾，濾液用100 mL 5%的稀鹽酸洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL×3)，用飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鎂干燥。過濾，旋蒸除去乙腈，將剩余產(chǎn)品柱層析分離提純，得到產(chǎn)物cis-2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩1.8 g，產(chǎn)率約為39%；產(chǎn)物trans-2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩2.0 g，產(chǎn)率約為43%。cis-2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩：1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=0.88(t,J=7.2 Hz,3 H,Me(hexyl)),1.22～1.43(m,8 H,HC2′～HC5′(hexyl)),1.62(m,1 H,HC1′(hexyl)),1.67 (m,1 H,H′C1′(hexyl)),1.79(dt,J=15.0,7.2 Hz,1 H,HC3),2.06(s,3 H,Me(acetyl)),2.37(m,1 H,H′C3),2.88(dd,J=11.4,6.0 Hz,1 H,HC5),3.13(dd,J=11.4,6.6 Hz,1 H,H′C5),3.36(m,1 H,HC2),5.29(m,1 H,HC4)。13C NMR (150 MHz, CDCl3):δ=14.0 (Me(hexyl)),21.1(Me(acetyl)),22.6(C5′(hexyl)),28.7(C3′(hexyl)),29.0(C2′(hexyl)),31.7(C4′(hexyl)),35.3(C5),37.9(C1′(hexyl)),41.0(C3),45.1(C2),76.5(C4),170.4(C=O)。HRMS(ESI):m/z[M+Na+]calcd for C12H22NaO2S, 253.1232;found:253.1230。trans-2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩：1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=0.85(t,J=6.6 Hz,3 H,Me(hexyl)),1.21-1.33(m,8 H, HC2′～HC5′(hexyl)),1.55(m,1 H,HC1′(hexyl)),1.62(m,1 H,HC3),1.67(m,1 H,H′C1′(hexyl)),2.02(s,3 H,Me(acetyl)),2.25(d,J=13.8 Hz,1 H,H′C3),2.86(d,J=12.0 Hz,1 H,HC5),3.17(dd,J=12.0,4.8 Hz,1 H,H′C5),3.47(m,1 H,HC2),5.45(m,1 H,HC4)。13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ=14.0(Me(hexyl)),21.2 (Me(acetyl)),22.5(C5′(hexyl)),29.1(C3′(hexyl)),29.2(C2′(hexyl)),31.6(C4′(hexyl)),36.6(C1′(hexyl)),37.0(C5),42.5(C3),46.9(C2),77.1(C4),170.4(C=O)。HRMS(ESI):m/z[M+Na+]calcd for C12H22NaO2S,253.1232;found:253.1231。

2 結果與討論

2.1 2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩順反立體異構體的制備及構型確認

本文根據(jù)文獻中的方法，首先以正庚醛為原料，與烯丙基氯化鎂通過格氏反應得到1-癸烯-4-醇，產(chǎn)率為87%。1-癸烯-4-醇在間氯過氧苯甲酸的作用下，雙鍵氧化得到1,2-環(huán)氧-4-癸醇，產(chǎn)率為93%。所得環(huán)氧化物為一對非對映體混合物，從核磁氫譜可以看出，兩者比例為55∶45。這一結果與文獻中1-庚烯-4-醇環(huán)氧化產(chǎn)物的異構體比例非常接近。1-癸烯-4-醇和環(huán)氧化產(chǎn)物均為已知的化合物，核磁譜圖數(shù)據(jù)與文獻報道一致。2-環(huán)氧-4-癸醇與甲磺酰氯作用，將羥基轉(zhuǎn)換為甲磺酸酯，產(chǎn)率為78%。該產(chǎn)物結構經(jīng)過核磁共振譜圖和高分辨質(zhì)譜進行了確認。所得的1,2-環(huán)氧-4-癸基甲磺酸酯和硫代醋酸在堿性條件下反應，粗產(chǎn)物經(jīng)過柱層析分離得到兩個異構體產(chǎn)物。根據(jù)核磁譜圖數(shù)據(jù)和高分辨質(zhì)譜結果推測，兩個異構體產(chǎn)物應該為順反立體異構體，產(chǎn)率分別為39%和43%。為了確認兩個立體異構體的相對構型，兩個異構體產(chǎn)物分別測定了相應的NOE譜圖，見圖2和圖3。

圖2和圖3中均有3張圖，其中：(a)為產(chǎn)物的核磁氫譜，(b)為照射4號氫得到的NOE差譜，(c)為照射2號氫得到的NOE差譜。在圖2(b)中照射4號氫，2號氫信號有明顯增強；在圖2(c)中照射2號氫同樣也觀察到了4號氫信號有明顯增強。可見2號氫和4號氫之間存在明顯的NOE效應，由此可以推測該產(chǎn)物為cis構型。相比之下，在圖3(b)中照射4號氫，2號氫信號無明顯增強；同樣在圖3(c)中照射2號氫，4號氫信號也無明顯增強?？梢娫摦a(chǎn)物中2號氫和4號氫之間不存在NOE效應，由此可以推測該產(chǎn)物為trans構型。和文獻報道的2-丙基-4-乙酰氧基四氫噻吩順反異構體的核磁數(shù)據(jù)相比，特征峰的化學位移和峰形非常相似。

圖2 cis-2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩NOE譜圖Fig.2 NOE spectrogram of cis-2-hexyl-4-acetoxy-tetrahydro-thiophene

2.2 2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩順反立體異構體的香氣特性

本文對所得到的2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩的兩個順反立體異構體的香氣特征和香氣閾值通過GC/O進行了評價和測定，結果見表1。評香結果表明，cis構型帶有香菇味、油脂味、塑料味和汽油味；trans構型表現(xiàn)出了青香、甜香、清涼味。以2-壬酮為內(nèi)標，根據(jù)Ullrich和Grosch報道的方法，采用逐步稀釋的方法，測得cis和trans兩個異構體在空氣中的香氣閾值分別為60 μg/L和4.2 μg/L。trans構型閾值更低，表明其香氣強度更強于cis構型。相應的2-己基-4-乙酰氧基四氫呋喃是具有甜香、花香和水果香的香料化合物，其中cis構型具有水果香、甜香、焦香，帶有熟蒜的味道，而trans構型具有弱的奶香、甜香、青香，帶有洋蔥的味道。cis構型的香氣強度要比trans構型更強[6]。

表1 2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩順反立體異構體的香氣特征和香氣閾值Table 1 Aroma characteristics and aroma thresholds of cis-transstereoisomers of 2-hexyl-4-acetoxy-tetrahydro-thiophene

由此可見，盡管2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩和2-己基-4-乙酰氧基四氫呋喃除去雜環(huán)結構，其他取代基團相同，但評香結果表明兩者的香氣特征表現(xiàn)出明顯不同，兩個順反異構體相對強度也相反。這一結果也與其他呋喃類和噻吩類香料間表現(xiàn)出的香氣區(qū)別一致。說明在其他官能團完全相同的情況下，呋喃環(huán)和噻吩環(huán)的雜環(huán)結構會對香氣產(chǎn)生顯著的影響。

3 結論

本文以正庚醛為原料，通過格氏反應制備1-癸烯-4-醇，然后通過環(huán)氧化、甲磺酸酯化和親核取代三步反應，得到了2-己基-4-乙酰氧基四氫噻吩的兩個異構體。異構體產(chǎn)物的順反相對構型經(jīng)過核磁譜共振氫譜、碳譜和NOE譜圖進行了確認。評香結果表明，兩者的香氣特征存在明顯差別，trans異構體香氣強度強于cis異構體。該噻吩產(chǎn)物與呋喃結構類似物2-己基-4-乙酰氧基四氫呋喃香氣特征具有顯著區(qū)別。本文研究結果對于噻吩類香料的研究和開發(fā)具有一定的參考價值。