黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產(chǎn)臨床評價*

鄭桂英，張粉葉，谷世敏，蓋 佳，劉 莎

（河北省沙河市人民醫(yī)院，河北 邢臺 054100）

臨床多以黃體支持治療復發(fā)性流產(chǎn)，常用藥為黃體 酮[1]。近年來，臨床逐漸認識到本病與血栓前狀態(tài)有關(guān)，使用抗凝藥物如低分子肝素鈉抑制凝血因子活性，改善血液高凝狀態(tài)[2]。本研究中觀察了黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產(chǎn)的效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：符合《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[3]；與同一性伴侶發(fā)生的第3次或3次以上自然流產(chǎn)。并符合以下條件，婦科檢查雙側(cè)附件正常，未見子宮肌瘤、子宮畸形等；內(nèi)分泌指標正常；生殖道無感染，未見全身感染性疾?。荒信p方染色體均正常；既往無血栓；男方精液、血常規(guī)、肝功能指標正常；無自身免疫性疾病。

納入標準：符合復發(fā)性流產(chǎn)診斷標準；妊娠失敗次數(shù)不低于3次；單胎妊娠。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：其他原因?qū)е铝鳟a(chǎn)；入組前3個月內(nèi)應(yīng)用過抗凝、促凝藥物；子宮功能不全；其他器官、系統(tǒng)疾??；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年3月至2018年3月收治的復發(fā)性流產(chǎn)患者72例，按治療方法的不同分為對照組和試驗組，各36例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=36）

1.2 方法

兩組患者均予黃體酮注射液（上海通用藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H31021401，規(guī)格為每支1 mL∶20 mg）肌肉注射，每天1次，每次20 mg，治療至孕12周。試驗組患者加用低分子肝素鈉注射液（Alfasigma S.p.A，進口藥品注冊證號H20140281，規(guī)格為每支0.4 mL∶4 250 IU aⅩa），皮下注射，每天 1 次，每次 5 000 IU aⅩa，治療至孕12周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

分別于治療前后采集患者空腹靜脈血，采用放射免疫法測定E2、P水平；以Coaguchek XS型檢測儀（德國Roche Diagnostics GmbH）測定國際標準化比值（INR），以免疫比濁法測定D-二聚體（D-D）水平；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定輔助性T細胞1（Th1）/輔助性 T 細胞 2（Th2）及 γ 干擾素（IFN-γ）水平，計算Th1/Th2，試劑盒購于深圳晶美生物工程有限公司，按試劑盒說明書操作。

保胎效果：患者陰道出血、小腹疼痛等癥狀緩解，超聲檢查可見胎心搏動，持續(xù)監(jiān)測可見胚胎正常發(fā)育與存活為保胎成功[4]。

不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、瘀斑等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者E2，P，D-D，INR水平及比較（X ± s，n=36）

表3 兩組患者Th1/Th2與IFN-γ及保胎效果比較（X ± s，n=36）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=36]

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)由多種因素，包括免疫、內(nèi)分泌、染色體等導致，發(fā)病機制尚不明確。相關(guān)研究顯示，25.0%～69.0%的復發(fā)性流產(chǎn)患者存在黃體功能不全，導致P水平下降，而P水平正常是受精卵著床、植入的主要條件[5]。同時，P還能促進細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，并使肌纖維興奮性下降，通過減少子宮收縮而確保胚胎穩(wěn)定生長[6]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠后母體血液處于高凝狀態(tài)，血管、微血管內(nèi)形成血栓，會引發(fā)流產(chǎn)；另外，凝血系統(tǒng)紊亂會導致胎盤組織內(nèi)形成大量血栓，使胚胎中纖維蛋白沉積，導致復發(fā)性流產(chǎn)[7]。故臨床逐漸開始從抗凝、抗血栓方面入手進行治療。

黃體酮為天然孕激素，可補充外源性P，有保胎作用[8]。張華等[9]以黃體酮治療黃體功能不全所致先兆流產(chǎn)，有效率達78.00%。低分子肝素鈉具有抗凝和改善胎盤微循環(huán)作用，可改善患者血栓前狀態(tài)，進而發(fā)揮保胎作用[10]。汪杰等[11]以低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)可降低早產(chǎn)及前置胎盤發(fā)生率。E2和P為常見孕激素指標，黃體功能不足，則孕激素分泌功能下降，E2、P水平下降，導致子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步，影響胚胎植入和發(fā)育，引發(fā)流產(chǎn)[12]。INR和D-D為凝血功能指標，可反映機體血栓前情況，INR下降、D-D上升表明體內(nèi)有纖維蛋白血栓形成[13]。Th1/Th2和IFN-γ屬免疫細胞因子，Th1/Th2平衡是維持生理妊娠的重要條件，失衡會導致流產(chǎn)及其他妊娠并發(fā)癥。IFN-γ可促進自然殺傷細胞活化，損害胎盤組織造成損害，導致流產(chǎn)[14]。黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產(chǎn)時，黃體酮可補充孕酮，低分子肝素鈉則可抗凝，二者產(chǎn)生協(xié)同作用，可有效改善 E2，P，INR，D-D，Th1/Th2，IFN-γ水平，提高保胎成功率[15]。此外，低分子肝素鈉還可改善微循環(huán)，增加胎盤血液灌注量，提升活產(chǎn)率[16]。

本研究中發(fā)現(xiàn)，黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產(chǎn)可提升 E2，P，INR 水平，降低 Th1/Th2，IFN-γ，D-D水平，提高保胎成功率，且試驗組患者上述指標改善程度均優(yōu)于對照組。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當，表明聯(lián)合治療不增加不良反應(yīng)。但本研究僅為回顧性分析，且樣本量較小，隨訪時間較短，尚需進一步的臨床驗證。