熱灌注化學(xué)治療聯(lián)合重組人p53腺病毒治療肝癌腹腔積液臨床研究*

邊晨峰，王 輝

（河北省定州市人民醫(yī)院，河北 保定 073000）

我國(guó)肝癌發(fā)病率居癌癥發(fā)病率第3位[1]，肝癌并發(fā)腹腔積液患者會(huì)有腹痛、胸悶、憋氣等癥狀產(chǎn)生，縮短生存期限。腹腔熱灌注化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）是腹腔積液的主要治療手段，熱療與化療相結(jié)合，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞。重組人p53腺病毒可在腫瘤細(xì)胞中插入治療基因野生型p53，促進(jìn)大量p53蛋白表達(dá)，達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果[2]。本研究中探討熱灌注化療聯(lián)合重組人p53腺病毒治療肝癌腹腔積液的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]，影像學(xué)檢查可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)占位性病變，病理學(xué)檢查可見(jiàn)肝癌細(xì)胞，甲胎蛋白（AFP）超過(guò) 400.0 μg/L；影像學(xué)檢查可見(jiàn)腹腔大量積液，可見(jiàn)癌細(xì)胞。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)計(jì)生存期限在3個(gè)月以上；符合熱灌注化療適應(yīng)證；簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：卡氏生存質(zhì)量評(píng)分低于60分；對(duì)熱灌注化療不耐受；合并嚴(yán)重器官、系統(tǒng)疾??；合并其他腹腔疾病；由其他原因?qū)е碌母骨环e液。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的肝癌腹腔積液患者78例，根據(jù)治療方式的不同分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，各39例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=39）

1.2 方法

對(duì)照組予熱灌注化療，常規(guī)展開(kāi)腹腔閉式引流術(shù)，引流盡腹腔積液，于0.9%氯化鈉注射液2000mL中加入60 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注，隨后予HGC-3000型腫瘤介入熱療機(jī)治療，控制溫度為53℃，流率控制為0.5～1.0mL/s，灌注入腹腔，指導(dǎo)患者15 min變換1次體位，灌注液保留4 h，每周1次，持續(xù)4次；同時(shí)地塞米松5 mg聯(lián)合鹽酸苯海拉明注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020617，規(guī)格為每支1 mL∶20 mg）20 mg肌肉注射。

試驗(yàn)組予熱灌注化療聯(lián)合重組人p53腺病毒注射液治療。熱灌注化療方式與對(duì)照組一致，灌注液體為2 000 mL 0.9%氯化鈉注射液、60 mg/m2紫杉醇、4×1012VP重組人p53腺病毒注射液，灌注方式與對(duì)照組一致。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀(guān)察指標(biāo)：采集血液標(biāo)本，通過(guò)分光光度法測(cè)定惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)群（TSGF），通過(guò)酶聯(lián)免疫法測(cè)定癌胚抗原（CEA）；采集腹腔積液標(biāo)本，以免疫組化法測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。

臨床療效：腹腔積液全部消失，且28 d未見(jiàn)增加，為完全緩解；腹腔積液有50.0%以上的減少，且持續(xù)28 d，為部分緩解；28 d內(nèi)腹腔積液減少50.0%以下，或增加不足25.0%，為無(wú)效；28 d內(nèi)腹腔積液增加25.0%以上，為進(jìn)展[4]。總有效=完全緩解+部分緩解。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者惡心嘔吐、粒細(xì)胞下降、血小板下降、胸痛、肝功能損害、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平比較（X ± s，n=39）

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=39]

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%），n=39]

3 討論

腹腔積液是中晚期肝癌的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生機(jī)制主要為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腹腔淋巴結(jié)，導(dǎo)致淋巴液、血液無(wú)法正常回流，加之腫瘤細(xì)胞對(duì)腹膜毛細(xì)血管產(chǎn)生刺激作用，使其通透性提升[5]。臨床多通過(guò)腹腔穿刺引流治療肝癌腹腔積液，雖可在短時(shí)間內(nèi)有效緩解癥狀，但易復(fù)發(fā)，且穿刺導(dǎo)致的并發(fā)癥較多。近年來(lái)，逐漸將熱灌注化療應(yīng)用于惡性腫瘤導(dǎo)致的腹腔積液治療中，紫杉醇可通過(guò)干擾細(xì)胞分裂達(dá)到抗腫瘤效果。

熱灌注化療結(jié)合了物理治療、化學(xué)治療方式，化療藥物與灌注液混合加熱后，灌注入腹腔，可充分應(yīng)用高溫對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，對(duì)腹腔中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅。郭建峰[6]采用熱灌注化療治療胃癌合并腹腔積液，治療后患者M(jìn)MPs與CEA水平均顯著下降。重組人p53腺病毒是一種從p53基因入手研制而成的藥物，可對(duì)腫瘤細(xì)胞周期產(chǎn)生阻滯作用，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，并對(duì)VEGF產(chǎn)生抑制作用，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。唐友明等[8]將重組人p53腺病毒應(yīng)用于原發(fā)性肝癌治療，治療總有效率為91.4%。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的 TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平均較對(duì)照組低，且試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

TSGF是導(dǎo)致腫瘤及其周?chē)?xì)血管增生的主要物質(zhì)，可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移；CEA是常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物，可對(duì)癌細(xì)胞分化、凋亡進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[9-10]。MMPs屬內(nèi)肽酶，可對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行降解，可反映腫瘤新生血管情況[11]。惡性腫瘤發(fā)生后，VEGF可對(duì)腫瘤血管產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使其生成增多，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[12]。肝癌腹腔積液患者接受熱灌注化療聯(lián)合重組人p53腺病毒治療時(shí)，藥物直接對(duì)腹腔中的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，降低 TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平，使毛細(xì)血管通透性下降，促進(jìn)淋巴、血液正?；亓?，進(jìn)而減少腹腔積液[13-14]。本研究結(jié)果顯示，肝癌腹腔積液通過(guò)熱灌注化療聯(lián)合重組人p53腺病毒方案治療的安全性較理想。

綜上所述，熱灌注化療聯(lián)合重組人p53腺病毒治療肝癌腹腔積液可有效降低TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平，提升療效，且不良反應(yīng)少。但本研究?jī)H為回顧性分析，且樣本量較小，隨訪(fǎng)時(shí)間不長(zhǎng)，尚需展開(kāi)多項(xiàng)研究，以進(jìn)一步探討其臨床價(jià)值。