融匯中西醫(yī)智慧探尋肺癌轉(zhuǎn)移的“阿喀琉斯之踵”
——上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院田建輝肺癌轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)介紹

圖1 2018年5月田建輝主任醫(yī)師與其導(dǎo)師劉嘉湘先生在上海合影

國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘于1972年在全國(guó)首倡“扶正法”治癌的觀點(diǎn)，經(jīng)過(guò)一甲子的系統(tǒng)研究，其學(xué)術(shù)思想已成為臨床廣泛應(yīng)用的中醫(yī)治癌指導(dǎo)原則。田建輝教授在其指導(dǎo)下，聚焦肺癌轉(zhuǎn)移研究，提出“正虛伏毒”為肺癌轉(zhuǎn)移的核心病機(jī)并構(gòu)建了研究體系。

田建輝肺癌轉(zhuǎn)移研究團(tuán)隊(duì)成立于2009年，依托龍華醫(yī)院腫瘤科（1965年成立）和中醫(yī)腫瘤研究所（2002年成立）開(kāi)展臨床和基礎(chǔ)研究。該研究團(tuán)隊(duì)高度聚焦肺癌轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)十年的穩(wěn)步發(fā)展，形成了以腫瘤免疫學(xué)為核心，融匯中醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、心理學(xué)、人工智能等多學(xué)科，并由國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘教授擔(dān)任學(xué)術(shù)顧問(wèn)、田建輝主任醫(yī)師擔(dān)任負(fù)責(zé)人的開(kāi)放共生型研究團(tuán)隊(duì)。

一、學(xué)術(shù)研究概況

1.研究思路

創(chuàng)建肺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)病理論及研究平臺(tái)體系、提升轉(zhuǎn)化研究效率、提高肺癌防治的整體療效是團(tuán)隊(duì)研究的主要任務(wù)。研究組在國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下，充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)重視“人”和現(xiàn)代腫瘤學(xué)重視“瘤”的優(yōu)勢(shì)，積極引入現(xiàn)代科技方法，提出了肺癌轉(zhuǎn)移研究的新思路：即“正虛伏毒”為肺癌轉(zhuǎn)移的核心病機(jī)。它不僅是肺癌轉(zhuǎn)移理論的創(chuàng)新成果，同時(shí)也是構(gòu)建肺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)模型的理論依據(jù)，并對(duì)于肺癌轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)治療具有指導(dǎo)意義?；诖耍搱F(tuán)隊(duì)繼而創(chuàng)建人非小細(xì)胞肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞系并揭示其生物學(xué)特征，明確精準(zhǔn)干預(yù)轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)；模擬肺癌發(fā)病的臨床特征構(gòu)建肺癌轉(zhuǎn)移的特異性新藥研發(fā)體系；并圍繞肺癌轉(zhuǎn)移的不同科學(xué)問(wèn)題建立研究平臺(tái)（圖2、圖3），旨在實(shí)現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移研究重點(diǎn)由“以瘤為主”向“以人為主”的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而尋找肺癌轉(zhuǎn)移的“阿喀琉斯之踵”＊＊阿喀琉斯之踵(Achilles'Heel)，阿喀琉斯是希臘傳說(shuō)中的最勇猛的戰(zhàn)神，傳說(shuō)是凡人珀琉斯和海洋女神忒提斯的兒子，在他出生時(shí)母親將他倒提著沐浴圣水以保證他永生，而唯一沒(méi)有被浸泡到的腳跟成為他的致命弱點(diǎn)。后來(lái)阿喀琉斯在舉世聞名的特洛伊戰(zhàn)爭(zhēng)中所向披靡，殺死特洛伊主將赫克托(Hector)，但最終被人射中腳跟而致命。現(xiàn)喻指無(wú)論再?gòu)?qiáng)大、再完美的人或事也都會(huì)存在致命的缺陷。，以期早日突破肺癌轉(zhuǎn)移防治的瓶頸。

2.研究?jī)?nèi)容與方法

（1）提出“正虛伏毒”為肺癌轉(zhuǎn)移的核心病機(jī)

圖2“正虛伏毒”學(xué)術(shù)思路圖（1）

圖3“正虛伏毒”學(xué)術(shù)思路圖（2）

課題組與上海中醫(yī)藥大學(xué)王興伊課題組合作，采用文獻(xiàn)學(xué)方法，系統(tǒng)梳理并建立了歷代肺癌文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，從中總結(jié)出肺癌治療“以人為主”的特點(diǎn)，提出“正虛伏毒”是肺癌轉(zhuǎn)移的核心病機(jī)（圖4），創(chuàng)新了肺癌的病機(jī)并豐富了中醫(yī)腫瘤理論體系?！罢摗奔慈梭w增齡性免疫衰老及其誘導(dǎo)的免疫監(jiān)視功能下降和免疫逃逸的發(fā)生，“伏毒（邪）”指術(shù)后患者體內(nèi)的腫瘤干細(xì)胞（Cancer stem cell，CSC）和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating tumor cell，CTCs）、休眠腫瘤細(xì)胞等，具有“毒自內(nèi)生，深伏血道，內(nèi)藏臟腑，流注全身，伺機(jī)為患，正盛則伏而不發(fā)，正虛則出而為病”的特征。

（2）建立肺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的臨床評(píng)估模型

圖4 基于“正虛伏毒”理論的肺癌發(fā)病模式圖

圖5“正虛伏毒”指導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建

課題組與上海市中醫(yī)醫(yī)院李雁團(tuán)隊(duì)合作（圖5），在“正虛伏毒”理論指導(dǎo)下，采用循證醫(yī)學(xué)方法，聯(lián)合開(kāi)展大樣本的前瞻性隊(duì)列研究，分別代表機(jī)體“正虛”（腫瘤免疫內(nèi)環(huán)境紊亂）與“伏毒”（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）的因素納入轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)臨床評(píng)估模型的構(gòu)建中，旨在精準(zhǔn)定位轉(zhuǎn)移的高?；颊?，以實(shí)現(xiàn)通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的手段對(duì)肺癌早期患者的治療提供指導(dǎo)，最終逐步完善并建立符合我國(guó)人群特征的肺癌根治術(shù)療效與預(yù)后評(píng)估模式。

（3）建立肺癌轉(zhuǎn)移特異性研究平臺(tái)

基于“正虛伏毒”理論，課題組通過(guò)模擬肺癌轉(zhuǎn)移的臨床病理過(guò)程，探索構(gòu)建出既能體現(xiàn)肺癌機(jī)體內(nèi)環(huán)境又重視肺癌局部環(huán)境的特異性轉(zhuǎn)移研究體系。

①創(chuàng)建非小細(xì)胞肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞系

課題組與復(fù)旦大學(xué)施奇惠團(tuán)隊(duì)合作，采用微流控芯片結(jié)合免疫磁珠分離技術(shù)富集NSCLC患者外周血中的CTCs，在體外成功構(gòu)建了首例人肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞系（CTC-TJH-01），外顯子檢測(cè)證實(shí)CTC-TJH-01細(xì)胞來(lái)自肺癌原發(fā)灶，體內(nèi)研究證實(shí)其具有致瘤性和肺轉(zhuǎn)移能力，從而揭示了“伏毒”的生物學(xué)本質(zhì)。現(xiàn)已申請(qǐng)專利并載入武漢細(xì)胞庫(kù)（圖6）。

②基于CTC-TJH-01細(xì)胞建立特異性肺癌轉(zhuǎn)移研究平臺(tái)

圖6 建立人源NSCLC循環(huán)腫瘤細(xì)胞系（CTC-TJH-01）并申請(qǐng)專利

課題組建立了CTC-TJH-01細(xì)胞類器官培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)CTC-TJH-01細(xì)胞能夠自身聚集成可逆性的細(xì)胞簇，并具有耐藥（紫杉醇、順鉑）等生物學(xué)特征，該平臺(tái)可用于篩選抗腫瘤轉(zhuǎn)移的天然藥物。基于CTC-TJH-01細(xì)胞構(gòu)建了攜帶有生物素標(biāo)記的CTC-TJH-01-luc細(xì)胞，采用模式動(dòng)物篩選不同免疫背景的小鼠，在NOD/SCID小鼠上構(gòu)建了肺轉(zhuǎn)移模型，并將其用于篩選抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物。此外，課題組正在嘗試構(gòu)建類人源化小鼠模型，通過(guò)分離人外周血單核細(xì)胞，將其與CTC-TJH-01-luc細(xì)胞通過(guò)共注射方式接種到NOD/SCID小鼠體內(nèi)模擬人體內(nèi)環(huán)境，以進(jìn)一步完善基于“正虛伏毒”的肺癌轉(zhuǎn)移特異性研究平臺(tái)（圖7）。

（4）開(kāi)創(chuàng)“調(diào)神治癌”的防治肺癌轉(zhuǎn)移研究方向

課題組基于“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想，將“形神并調(diào)”引入肺癌轉(zhuǎn)移研究。采用文獻(xiàn)學(xué)研究方法，梳理歷代治癌文獻(xiàn)，梳理出“調(diào)神治癌”的淵源、歷史沿革、主要治法、診療特征、療效評(píng)價(jià)、基礎(chǔ)研究方法等，已經(jīng)形成了“調(diào)神治癌”預(yù)防肺癌研究的方向。

《論語(yǔ)》中說(shuō)，要“修己以敬”、“修己以安人”、“修己以安百姓”。我們共產(chǎn)黨人，特別是領(lǐng)導(dǎo)干部，更應(yīng)該強(qiáng)化自我修煉、自我約束、自我塑造，在提升道德修養(yǎng)上作出表率。

3.科研條件支撐

課題組的臨床研究工作依托于龍華醫(yī)院腫瘤學(xué)科開(kāi)展，目前該學(xué)科承擔(dān)國(guó)家科技部中醫(yī)臨床研究基地（惡性腫瘤）建設(shè)，是國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)與國(guó)家中醫(yī)藥管理局的重點(diǎn)?？疲?0余名在職人員（碩博占比為81.25%，高級(jí)職稱者占比為53%），其中正高級(jí)技術(shù)人員14名（含5名博士生導(dǎo)師）、副高級(jí)技術(shù)人員20名（含19名碩士生導(dǎo)師）、中初級(jí)職稱者28人。課題組的基礎(chǔ)研究工作依托于上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所開(kāi)展，該研究所的實(shí)驗(yàn)室占地面積為1000多平方米，配置一系列開(kāi)展循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)、免疫細(xì)胞檢測(cè)和腫瘤與免疫相關(guān)研究所需的儀器設(shè)備，如流式細(xì)胞分析儀、流式細(xì)胞分選儀、活細(xì)胞工作站、激光共聚焦顯微鏡、激光顯微切割系統(tǒng)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞富集儀、小動(dòng)物活體成像等（圖8），能為肺癌轉(zhuǎn)移研究提供硬件設(shè)施的支撐。研究組同時(shí)與世界500強(qiáng)企業(yè)華潤(rùn)集團(tuán)子公司華潤(rùn)三九開(kāi)展合作，利用該公司承建的國(guó)家中成藥工程技術(shù)研究中心，借助華潤(rùn)三九“藥材-飲片-成藥”中藥全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)體系的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，結(jié)合肺癌轉(zhuǎn)移特異性平臺(tái)開(kāi)展新藥研發(fā)。

圖8 龍華醫(yī)院腫瘤?？平ㄔO(shè)與中醫(yī)腫瘤研究所大型儀器設(shè)備

圖9 開(kāi)放共生型國(guó)內(nèi)外合作科研團(tuán)隊(duì)

二、研究方向與對(duì)外合作

課題組以科學(xué)問(wèn)題為導(dǎo)向，構(gòu)建“開(kāi)放共生型”的多學(xué)科肺癌轉(zhuǎn)移研究團(tuán)隊(duì)。目前已分別與國(guó)內(nèi)外人工智能、生物工程、腫瘤生物學(xué)、精神心理學(xué)等學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)開(kāi)展合作（圖9），為肺癌轉(zhuǎn)移的突破提供了人才基礎(chǔ)。

（1）從靜息期細(xì)胞角度揭示轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制：與徐宏喜教授團(tuán)隊(duì)合作

雙方團(tuán)隊(duì)從靜止期腫瘤細(xì)胞的角度研究循環(huán)腫瘤細(xì)胞的特征，旨在進(jìn)一步揭示靜止期腫瘤細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，探討“伏毒”的生物學(xué)本質(zhì)，進(jìn)一步完善篩選抗轉(zhuǎn)移藥物的療效評(píng)價(jià)體系。

（2）基于適配子技術(shù)開(kāi)發(fā)抗肺癌轉(zhuǎn)移藥物：與張戈教授團(tuán)隊(duì)合作

雙方合作擬開(kāi)展基于循環(huán)腫瘤細(xì)胞篩選具有特異性靶向作用的核酸適配子，通過(guò)將核酸適配子與化療藥物或其它小分子藥物進(jìn)行偶聯(lián)，達(dá)到精準(zhǔn)靶向治療的效果，開(kāi)發(fā)具有抗肺癌轉(zhuǎn)移作用的藥物。

（3）人肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移表征：與施奇惠教授團(tuán)隊(duì)合作

通過(guò)雙方的合作，已在體外成功建立了人源肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞系（CTC-TJH-01），進(jìn)而開(kāi)展系統(tǒng)研究揭示導(dǎo)致轉(zhuǎn)移發(fā)生的CTCs的表觀特征，以豐富腫瘤細(xì)胞學(xué)研究理論和技術(shù)。

雙方合作基于循環(huán)腫瘤細(xì)胞建立了肺癌轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型以進(jìn)行藥物篩選，并開(kāi)展血小板促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移的研究，共同探索外周血中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的生存機(jī)制，尋找干預(yù)靶點(diǎn)。

（5）“調(diào)神治癌”預(yù)防轉(zhuǎn)移的研究：與吳彥教授團(tuán)隊(duì)合作

課題組結(jié)合中醫(yī)“情志治病”的理論提出“調(diào)神治癌”觀點(diǎn)，并與吳教授合作開(kāi)展臨床及基礎(chǔ)課題研究，現(xiàn)已開(kāi)展聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生的合作項(xiàng)目，建立調(diào)神治癌的研究方法和評(píng)價(jià)體系。

（6）人工智能構(gòu)建肺癌處方系統(tǒng)：與張彥春教授團(tuán)隊(duì)合作

目前課題組已與張教授團(tuán)隊(duì)展開(kāi)初步合作，構(gòu)建肺癌人工智能處方系統(tǒng)，目前雙方團(tuán)隊(duì)正基于人工智能挖掘歷代肺癌診療資料的工作，以期為抗轉(zhuǎn)移新藥的研發(fā)提供思路。

三、科研成果與獲獎(jiǎng)情況

田建輝課題組核心團(tuán)隊(duì)分別承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金5 項(xiàng)（其中面上項(xiàng)目3 項(xiàng)、青年基金項(xiàng)目2項(xiàng)）、省部級(jí)課題2項(xiàng)，校院級(jí)課題1項(xiàng)（育苗計(jì)劃）；參與國(guó)家重大新藥創(chuàng)制平臺(tái)項(xiàng)目及上海市教委中醫(yī)腫瘤創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目。目前已發(fā)表學(xué)術(shù)論文110余篇，其中SCI收錄論文10余篇，申請(qǐng)中國(guó)專利3項(xiàng)，參編著作2部；榮獲教育部提名國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)及二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。

近年來(lái)的科研成果在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)、冷泉港會(huì)議等學(xué)術(shù)會(huì)議上進(jìn)行交流（圖10）。

圖10 田建輝參加美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)壁報(bào)交流

四、基于肺癌轉(zhuǎn)移的研究探索新時(shí)代中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展模式

新時(shí)代國(guó)家高度重視中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新發(fā)展?，F(xiàn)代科技迅速發(fā)展，課題組從肺癌轉(zhuǎn)移防治效率急需提高的迫切需求出發(fā)，系統(tǒng)地繼承國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘先生的學(xué)術(shù)思想，融合現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論豐富“扶正治癌”的學(xué)術(shù)體系，將肺癌轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)從“以瘤為主”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙匀藶橹鳌保?chuàng)建了“正虛伏毒”的理論和轉(zhuǎn)化研究體系。課題組將緊緊抓住中醫(yī)藥研究的天時(shí)、地利、人和難得機(jī)遇，秉承中醫(yī)藥開(kāi)放融合的固有學(xué)術(shù)特質(zhì)，積極引入系統(tǒng)生物學(xué)、人工智能和量子力學(xué)等現(xiàn)代先進(jìn)科技的思維與方法，爭(zhēng)取早日探尋到肺癌轉(zhuǎn)移的“阿喀琉斯之踵”，為突破肺癌防控的瓶頸提供支撐。最終通過(guò)運(yùn)用中醫(yī)藥現(xiàn)代化手段，努力探索出一條中西醫(yī)融匯創(chuàng)新的有效道路，彰顯中華文明在認(rèn)知生命健康、疾病防治方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為人類健康謀福祉。

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