應(yīng)激對(duì)認(rèn)知功能的影響及相關(guān)機(jī)制研究

董一筱，張 釗，陳乃宏1,

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 030619；2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所神經(jīng)科學(xué)中心，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

認(rèn)知是個(gè)體獲得和整理周圍環(huán)境信息的過程，包括感知、注意力、學(xué)習(xí)、記憶等。學(xué)習(xí)和記憶分別是信息、經(jīng)驗(yàn)的獲取以及儲(chǔ)存重現(xiàn)過程，是認(rèn)知的核心組成，可以反映認(rèn)知機(jī)能。學(xué)習(xí)和記憶含義不同，但在功能和發(fā)生機(jī)制上密切相關(guān)。學(xué)習(xí)記憶是一個(gè)復(fù)雜的生理生化過程，需多種遞質(zhì)協(xié)同作用，同時(shí)也涉及神經(jīng)元放電模式改變、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)等神經(jīng)可塑性活動(dòng)。

應(yīng)激這一概念在20世紀(jì)30年代由加拿大內(nèi)分泌學(xué)家Hans Selye提出，指應(yīng)激誘因(環(huán)境、精神及心理變化)刺激下，生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)破壞，產(chǎn)生一系列的非特異性全身性反應(yīng)[1]。應(yīng)激是一種調(diào)節(jié)機(jī)體生理、心理及行為的方式，能在危急境遇下高效分配機(jī)體生理心理資源，提高適應(yīng)及生存能力。然而，應(yīng)激也會(huì)讓人過度焦慮，損害身心健康，甚至導(dǎo)致器質(zhì)性損傷和疾病。具體效應(yīng)的不同，往往在于應(yīng)激程度的差異。短暫輕微的應(yīng)激能提高谷氨酸水平，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，強(qiáng)化工作記憶等。而急性、劇烈的應(yīng)激則會(huì)導(dǎo)致谷氨酸受體、突觸蛋白表達(dá)抑制，決策等工作記憶功能受損。長(zhǎng)期慢性的應(yīng)激會(huì)造成前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)錐體神經(jīng)元萎縮、樹突棘丟失、認(rèn)知功能損傷。雖然不同程度的應(yīng)激誘發(fā)的機(jī)體響應(yīng)，以及對(duì)認(rèn)知的影響不同，但應(yīng)激反應(yīng)的誘發(fā)過程卻大致相同，均通過兩套激素相關(guān)系統(tǒng)的激活，及一系列下游機(jī)制來產(chǎn)生。然其具體機(jī)制及產(chǎn)生效應(yīng)存在明顯的差別，本文將從遞質(zhì)及激素水平改變、下游信號(hào)通路成分變化及相關(guān)基因表達(dá)等層面，對(duì)不同程度應(yīng)激下應(yīng)激反應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行討論。

1 應(yīng)激反應(yīng)的程度對(duì)認(rèn)知功能的影響

目前尚無經(jīng)典的根據(jù)應(yīng)激程度區(qū)分應(yīng)激的方法，人們主要通過應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度及應(yīng)激作用效果是正面還是負(fù)面，將不同程度的應(yīng)激分為良性應(yīng)激和劣性應(yīng)激兩大類[2]。

1.1 良性應(yīng)激良性應(yīng)激即生理性應(yīng)激，指持續(xù)時(shí)間短，應(yīng)激源輕微的應(yīng)激過程。良性應(yīng)激對(duì)個(gè)體損傷輕微，通常還有一定的認(rèn)知增強(qiáng)作用，如考前的緊張狀態(tài)能讓人在考場(chǎng)更專注。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿鏚arsdorp等[3]采用冷水浸手臂的冷加壓應(yīng)激(cold pressor task，CPT)。Porcelli等[4]通過fMRI研究顯示，CPT能增強(qiáng)被試者PFC信號(hào)，提高PFC神經(jīng)元放電水平，改善個(gè)體工作記憶任務(wù)的表現(xiàn)。良性應(yīng)激的動(dòng)物模型有Luine等[5]采用的適度束縛應(yīng)激，將大鼠每天束縛6 h，連續(xù)13 d后進(jìn)行八臂迷宮測(cè)試，前8次探索的正確選擇次數(shù)高于對(duì)照組。此外，Salehi等[6]用低溫(19 ℃)Morris水迷宮處理大鼠，也觀察到應(yīng)激組行為學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于25 ℃水溫的非應(yīng)激組。

1.2 劣性應(yīng)激劣性應(yīng)激也叫病理性應(yīng)激，包括應(yīng)激源劇烈的急性應(yīng)激，或持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的慢性應(yīng)激。其產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)有損傷作用，如應(yīng)激性消化系統(tǒng)潰瘍、認(rèn)知受損等。動(dòng)物模型如Yang等[7]采用不可預(yù)知性足底電擊造成小鼠習(xí)得性絕望。輕度應(yīng)激持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)也會(huì)對(duì)個(gè)體造成損傷，Luine等[5]將大鼠每天束縛6 h，處理21 d后，八臂迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出空間記憶受損，海馬神經(jīng)元出現(xiàn)樹突萎縮；Su等[8]采用晝夜顛倒、禁食24 h等慢性不可預(yù)知性輕度應(yīng)激處理小鼠4周后，小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，同時(shí)血清和海馬中IL-1β等炎性因子水平升高。

這兩種應(yīng)激類型沒有絕對(duì)區(qū)分，個(gè)體接受的是哪種應(yīng)激除了取決于應(yīng)激強(qiáng)度和時(shí)間以外，也與個(gè)體對(duì)應(yīng)激的接受能力有關(guān)[2]。

2 應(yīng)激反應(yīng)通路

應(yīng)激源刺激個(gè)體后通過一系列激活機(jī)制產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，讓個(gè)體更好地適應(yīng)環(huán)境。腦橋藍(lán)斑核(nucleus ceruleus，LC)對(duì)應(yīng)激高度敏感。應(yīng)激狀態(tài)下LC激活后，其上的去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)能神經(jīng)元向其他腦區(qū)的投射激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(sympathetico-adrenomedullary system，SAMS)，隨后下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA)也被激活，兩條通道共同產(chǎn)生下游效應(yīng)，即應(yīng)激反應(yīng)的雙通道激活[9]。

2.1 SAMS通路的激活LC下行NE能投射激活交感神經(jīng)，產(chǎn)生加快心率、舒張骨骼肌血管等應(yīng)對(duì)應(yīng)激的外周作用，同時(shí)交感神經(jīng)節(jié)前纖維產(chǎn)生乙酰膽堿，結(jié)合腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N型ACh受體，激活嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生酪氨酸-β-羥化酶，大量合成、分泌腎上腺素等兒茶酚胺類激素，進(jìn)一步加強(qiáng)交感神經(jīng)作用，并作用下游通路來影響認(rèn)知。

2.2 HPA軸通路的激活由于下丘腦室旁核上行纖維與杏仁核、海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)存在聯(lián)系，同時(shí)LC也有直達(dá)下丘腦室旁核的NE能投射，故藍(lán)斑產(chǎn)生的NE能神經(jīng)沖動(dòng)也激活下丘腦室旁核神經(jīng)元，促使下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素作用垂體，使其分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，激活HPA軸，腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)，調(diào)節(jié)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。

應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生需要一系列介導(dǎo)過程，以下將分別討論應(yīng)激通路中的相關(guān)分子及其作用，并闡述不同應(yīng)激反應(yīng)對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生不同效應(yīng)的機(jī)制。

3 神經(jīng)遞質(zhì)

3.1 腎上腺素正常情況下，腎上腺素不能通過血腦屏障，應(yīng)激發(fā)生時(shí)，腎上腺素通過迷走神經(jīng)上行纖維激活腦干相關(guān)核團(tuán)的NE能神經(jīng)元，產(chǎn)生中樞作用。Lalumiere等[10]研究顯示，情緒喚醒訓(xùn)練后電刺激大鼠迷走神經(jīng)上行纖維能產(chǎn)生記憶增強(qiáng)現(xiàn)象。說明腎上腺素作用下，迷走神經(jīng)會(huì)進(jìn)一步激活上行中樞系統(tǒng)中學(xué)習(xí)記憶相關(guān)結(jié)構(gòu)。迷走神經(jīng)上行纖維和孤束核(nuclei tractus solitarii，NTS)存在神經(jīng)聯(lián)系，同時(shí)在LC、下丘腦、邊緣系統(tǒng)等中樞系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中存在廣泛投射，能將迷走神經(jīng)的信號(hào)中繼至這些結(jié)構(gòu)。還有研究顯示，大鼠腎上腺素的內(nèi)源性釋放或NTS注射，都能誘導(dǎo)杏仁核釋放NE，增強(qiáng)記憶鞏固作用，進(jìn)一步證明了應(yīng)激下腎上腺素的認(rèn)知改善功能。

3.2 NENE影響認(rèn)知時(shí)，其濃度和認(rèn)知功能間存在“倒U”關(guān)系，即水平過高或過低均損害認(rèn)知，這與其作用受體不同有關(guān)。

3.2.1良性應(yīng)激下NE效應(yīng) Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)，良性應(yīng)激下腦內(nèi)NE濃度升至最佳水平，該水平的NE能激活獼猴PFC神經(jīng)元突觸后膜上的α2A受體(α2AR)。α2AR激活主要發(fā)生在代表與當(dāng)前目標(biāo)任務(wù)相關(guān)的特征的神經(jīng)元上，通過Gi蛋白介導(dǎo)胞內(nèi)cAMP降低。其介導(dǎo)的環(huán)核苷酸門控陽離子通道(hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated channels，HCN)激活的作用減弱[12]。有證據(jù)表明，cAMP主要通過對(duì)HCN通道的作用來調(diào)節(jié)神經(jīng)元及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)放電，進(jìn)而調(diào)節(jié)工作記憶。樹突棘上的HCN關(guān)閉后，通過HCN外流的Na+、K+等陽離子形成的外向Ih電流減弱，神經(jīng)元超極化水平降低。使接受目標(biāo)相關(guān)特征神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)輸入的神經(jīng)元放電水平增強(qiáng)，神經(jīng)元調(diào)節(jié)促進(jìn)目標(biāo)導(dǎo)向的工作記憶增強(qiáng)。此狀態(tài)處于“倒U”曲線中間位置。

3.2.2劣性應(yīng)激下NE效應(yīng) 劣性應(yīng)激時(shí)中樞系統(tǒng)中的NE濃度高于最適水平，處于“倒U”曲線右端。高水平NE激活PFC中的α1受體及β受體，損傷PFC功能。

α1受體的激活通過Gq蛋白介導(dǎo)蛋白激酶C(PKC)活化。Birnbaum等[13]研究表明，PKC激動(dòng)劑注入大鼠或猴子的PFC均能模擬劣性應(yīng)激所致的工作記憶障礙，反之，PKC抑制劑能阻斷α1受體激動(dòng)所致的認(rèn)知損傷。這些證據(jù)說明PKC能介導(dǎo)工作記憶損傷。另外，Ca2+釋放也會(huì)開啟胞體上的小電導(dǎo)Ca2+激活K+通道(SK通道)，產(chǎn)生Isk電流，抑制神經(jīng)元放電，進(jìn)一步損傷認(rèn)知功能。

β受體激活通過Gs蛋白介導(dǎo)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶A(PKA)。盡管PKA能夠誘導(dǎo)LTP，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，產(chǎn)生記憶鞏固作用。但cAMP也會(huì)介導(dǎo)交換蛋白(RAPGEF3)及HCN通道的激活，樹突棘上的HCN激活后Na+、K+等陽離子外流，產(chǎn)生外向Ih電流，神經(jīng)元超極化[14]。PKA的激活還會(huì)調(diào)節(jié)K+通道Kv7的開放，K+外流產(chǎn)生超極化M電流，進(jìn)一步抑制神經(jīng)元放電，損傷認(rèn)知功能。

Ca2+釋放雖能誘導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生去極化電流ICAN，促進(jìn)神經(jīng)元正常放電，而PKC的激活和高水平cAMP又會(huì)抑制ICAN。整體上表現(xiàn)為神經(jīng)元放電抑制，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，學(xué)習(xí)記憶損傷[15]。

3.3 多巴胺(dopamine，DA)

3.3.1應(yīng)激下的多巴胺效應(yīng) DA對(duì)認(rèn)知的作用亦存在“倒U”關(guān)系，應(yīng)激介導(dǎo)PFC上的DA釋放，并對(duì)其受體產(chǎn)生不同程度的激活作用。D1受體(D1R)的適度或過度激活均通過Gs蛋白介導(dǎo)胞內(nèi)cAMP升高，但不同神經(jīng)元D1R激活程度也不同。Funahashi等[16]用猴子進(jìn)行動(dòng)眼神經(jīng)延遲反應(yīng)任務(wù)(oculomotor delayed response task，ODR)，發(fā)現(xiàn)在基于目標(biāo)的工作記憶任務(wù)中，代表目標(biāo)方向的神經(jīng)元激活，非目標(biāo)方向特征的神經(jīng)元?jiǎng)t被抑制。進(jìn)一步研究顯示這由于不同的神經(jīng)元D1R激活程度不同。D1R激活主要發(fā)生在代表其他外界干擾特征的神經(jīng)元上，高水平cAMP使DA能神經(jīng)元樹突棘上HCN通道開啟，通過HCN外流的Na+、K+等陽離子形成的外向Ih電流增強(qiáng)，神經(jīng)元超極化水平升高，無關(guān)放電受抑制，目標(biāo)相關(guān)放電分辨率升高，學(xué)習(xí)記憶增強(qiáng)。

劣性應(yīng)激情況下，DA水平過高導(dǎo)致D1R無細(xì)胞選擇性地過度激活，在ODR中表現(xiàn)為代表所有方向的神經(jīng)元活動(dòng)均被抑制。而當(dāng)DA水平過低，沒有足夠的D1R激活時(shí)，代表非目標(biāo)相關(guān)特征的神經(jīng)元活動(dòng)未能被抑制，會(huì)干擾正常的工作記憶[15]。

3.3.2應(yīng)激下參與DA影響認(rèn)知過程的相關(guān)基因 有證據(jù)顯示，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyl transferase，COMT)基因rs4680位點(diǎn)的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致COMT蛋白上相應(yīng)位點(diǎn)纈氨酸(Val)突變?yōu)榧琢虬彼?Met)，造成COMT酶活性降低，PFC中DA代謝能力隨之降低。高水平的DA增加了應(yīng)激下機(jī)體發(fā)生認(rèn)知損傷的可能。近期，Crum等[17]對(duì)rs4680位點(diǎn)基因型不同人的研究還發(fā)現(xiàn)，雖然Met/Met基因型的個(gè)體會(huì)經(jīng)歷更高水平的社會(huì)心理壓力，但進(jìn)行建設(shè)性心態(tài)干預(yù)操作后，其積極情緒增加、認(rèn)知改善水平要比Val/Val個(gè)體更明顯。證明COMT基因變異可以改變心態(tài)干預(yù)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力。此外，低應(yīng)激條件下，Met/Met型個(gè)體在認(rèn)知任務(wù)中表現(xiàn)優(yōu)于Val/Val個(gè)體，而應(yīng)激下過量DA涌入PFC會(huì)抑制正常的認(rèn)知加工。這可能是應(yīng)激下的認(rèn)知改善存在個(gè)體差異的原因之一。建設(shè)性心態(tài)干預(yù)后表現(xiàn)出更加明顯的作用則可能也與高水平DA有關(guān)。

Fig 1 Difference in downstream mechanism ofneurotransmitters under different stress intensity

A: Eustress condition; B: Distress condition.

3.3.3NE和DA的相互作用 一般認(rèn)為良性應(yīng)激過程中DA和NE存在互補(bǔ)作用。NE激活α2A受體，增加代表目標(biāo)相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)放電；DA激活D1R，降低與目標(biāo)無關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)放電。兩種機(jī)制共同增強(qiáng)PFC功能，抑制和當(dāng)前任務(wù)無關(guān)的內(nèi)在想法，提高個(gè)體注意力，使之在工作記憶任務(wù)中表現(xiàn)更佳，改善認(rèn)知。

3.4 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)5-HT也參與應(yīng)激影響認(rèn)知的作用。個(gè)體遭受應(yīng)激后，突觸間5-HT水平升高會(huì)降低個(gè)體對(duì)厭惡性刺激的反應(yīng)。一般認(rèn)為這是腦中5-HT激活突觸后5-羥色胺2A受體(5-HT2AR)所致。Carhart-Harris等[18]在針對(duì)5-HT1AR和5-HT2AR的研究中提出，二者參與應(yīng)激對(duì)認(rèn)知影響的效應(yīng)互補(bǔ)。5-HT1AR介導(dǎo)應(yīng)激的被動(dòng)應(yīng)對(duì)，提高個(gè)體的應(yīng)激承受力，緩和應(yīng)激下個(gè)體的壓力和情緒反應(yīng)，提高壓力調(diào)節(jié)能力。而5-HT2AR介導(dǎo)應(yīng)激的主動(dòng)應(yīng)對(duì)，即面對(duì)應(yīng)激時(shí)旨在改變處境的積極靈活應(yīng)對(duì)，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性。良性應(yīng)激時(shí)5-HT首先與中腦及邊緣系統(tǒng)等處的5-HT1AR結(jié)合，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞超極化，抑制放電，降低應(yīng)激敏感性，抑制劣性應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激加重時(shí)，盡管5-HT2AR水平不變，但一定程度上能改變其與配體的親和力，并進(jìn)一步激活下游NLGN、CamK1g等即早基因表達(dá)。在PFC上表達(dá)水平更高的5-HT2AR去極化激活神經(jīng)元，產(chǎn)生興奮作用。5-HT2AR在興奮性Glu能錐體神經(jīng)元樹突上具有較高的表達(dá)水平，5-HT2AR激活也會(huì)導(dǎo)致皮層Glu能神經(jīng)元激活，產(chǎn)生依賴NMDAR的神經(jīng)可塑性，在一定程度上改善認(rèn)知，使個(gè)體靈活應(yīng)對(duì)應(yīng)激。

4 GC介導(dǎo)應(yīng)激對(duì)認(rèn)知的影響

腎上腺皮質(zhì)分泌的GC進(jìn)入海馬和杏仁核等腦區(qū)神經(jīng)元后，能與鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)和糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結(jié)合。GC的作用也呈“倒U”型，水平過低或過高均對(duì)認(rèn)知有不利影響。非應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素主要結(jié)合與其親和力較高的MR。而GC水平過低時(shí)則會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)損傷作用。我們課題組研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腎上腺切除后，糖皮質(zhì)激素水平的下降會(huì)降低學(xué)習(xí)記憶任務(wù)中的表現(xiàn)，同時(shí)海馬齒狀回還發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)退行性變性[19]。

4.1 良性應(yīng)激狀態(tài)下GC的作用良性應(yīng)激時(shí)，高濃度糖皮質(zhì)激素在結(jié)合MR達(dá)飽和后，能結(jié)合親和力相對(duì)較低的GR。此時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的GR會(huì)從GR-熱休克蛋白Hsp90復(fù)合物中解離，GC-GR復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核，特異性結(jié)合到其所調(diào)控的認(rèn)知、神經(jīng)可塑性相關(guān)基因的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid responsive element，GRE)上，如結(jié)合到血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶(serum/glucocorticoid regulated kinase，SGK)基因啟動(dòng)子上游的GRE上，調(diào)控此類基因的表達(dá)，改善認(rèn)知。而人FK506結(jié)合蛋白5(human FK506 binding protein 5，F(xiàn)KBP5)[20]和核受體亞家族3C組成員1(nuclear receptor subfamily 3 group C member 1，NR3C1)等調(diào)節(jié)GR復(fù)合體入核效率和GR功能的基因，也會(huì)對(duì)應(yīng)激下的認(rèn)知改善造成影響[21]。這些基因在上游調(diào)節(jié)GR的活性，或在GR下游產(chǎn)生作用，共同影響認(rèn)知功能。

在PFC或基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala，BLA)中，GC能阻斷突觸間隙的兒茶酚胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，提高突觸間隙NE水平，增強(qiáng)NE作用。同時(shí)GC和GR負(fù)反饋?zhàn)饔糜贖PA軸，降低HPA軸激活程度。位于下丘腦室旁核神經(jīng)元上的GR激活，能抑制CRH的產(chǎn)生，一般認(rèn)為其機(jī)制涉及激活的GR入核，并作用于CRH基因啟動(dòng)子上的負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)，進(jìn)而抑制下丘腦CRH轉(zhuǎn)錄[22]。

4.2 劣性應(yīng)激狀態(tài)下GC的作用當(dāng)劣性應(yīng)激作用機(jī)體時(shí)，會(huì)有大量的GR長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，造成受體脫敏，負(fù)反饋?zhàn)饔免g化[19]。慢性應(yīng)激作用下，持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間、高水平的GC會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠持續(xù)GC暴露會(huì)使海馬神經(jīng)元退行性變性，并出現(xiàn)抑郁樣癥狀。

4.3 GC上游相關(guān)因子作用研究顯示，GR的伴侶蛋白之一FKBP5會(huì)影響HPA軸調(diào)節(jié)。FKBP5結(jié)合在熱休克蛋白Hsp90上，調(diào)控GR敏感性及GR-GC復(fù)合體入核效率。Guidotti等[23]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP5基因高表達(dá)時(shí)，大鼠腹側(cè)海馬和PFC上GR的配體親和力和核轉(zhuǎn)運(yùn)效率均下降，個(gè)體也會(huì)對(duì)應(yīng)激損傷更加敏感。編碼GR的NR3C1基因能調(diào)控GR功能，其存在的諸多單核苷酸多態(tài)性也會(huì)改變GR活性，并影響個(gè)體的應(yīng)激反應(yīng)及應(yīng)激對(duì)認(rèn)知的改善作用。如Bcl1-rs41423247導(dǎo)致指向他人的軀體攻擊和庫欣綜合征患者GC敏感性升高，同時(shí)也增加個(gè)體對(duì)社會(huì)應(yīng)激的GC反應(yīng)程度；ER22/23EK-rs8169導(dǎo)致GC抵抗，社會(huì)應(yīng)激壓力下GC反應(yīng)程度降低；N363S-rs6195也會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激下GC反應(yīng)程度升高。此外，NR3C1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化也會(huì)對(duì)應(yīng)激及認(rèn)知造成影響。

4.4 GC下游調(diào)控GR是一種配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，活化后能通過轉(zhuǎn)錄激活或轉(zhuǎn)錄抑制作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Li等[24]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激下小鼠PFC中SGK1水平升高。SGK是一種由血清或GC刺激激活的即早基因，編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。GC激活增強(qiáng)SGK1蛋白的胞質(zhì)定位。研究發(fā)現(xiàn)，SGK能夠增加非洲爪蟾卵母細(xì)胞質(zhì)膜蛋白質(zhì)豐度，如Glu1亞基、上皮Na+、Ca2+通道等。說明應(yīng)激下SGK能增加細(xì)胞離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平。進(jìn)一步研究顯示，SGK1能夠調(diào)節(jié)NMDAR和AMPAR在神經(jīng)元上的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)膜表面NMDAR和AMPAR的數(shù)量，進(jìn)而導(dǎo)致Glu能傳遞增強(qiáng)。這一過程需要Rab4和Rab5蛋白的參與。Rab蛋白參與囊泡形成、囊泡內(nèi)容物的選擇、運(yùn)輸及在靶位點(diǎn)的融合。Rab4則直接參與GC引起的PFC神經(jīng)元上NMDAR、AMPAR轉(zhuǎn)移的增強(qiáng)，它通過SGK依賴的機(jī)制激活，控制早期內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面的循環(huán)過程。由于PFC是實(shí)現(xiàn)工作記憶的重要腦區(qū)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，阻斷應(yīng)激下SGK的表達(dá)會(huì)阻止Glu能傳遞增強(qiáng)，并進(jìn)一步干擾工作記憶改善。因此GR激活SGK誘導(dǎo)的PFC上NMDAR、AMPAR轉(zhuǎn)運(yùn)水平升高，可能是介導(dǎo)應(yīng)激下認(rèn)知改善的原因之一[21]。

還有證據(jù)指出，SGK1能夠磷酸化激活I(lǐng)κB激酶α(IκKα)，通過NF-κB通路，上調(diào)NMDAR亞基NR2A、NR2B的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)LTP，產(chǎn)生記憶改善作用[25]。

5 小結(jié)與展望

應(yīng)激對(duì)認(rèn)知的影響具有雙重性，良性應(yīng)激能改善認(rèn)知，而劣性應(yīng)激則會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損傷。應(yīng)激首先導(dǎo)致NE、DA、5-HT等遞質(zhì)水平升高。不同的應(yīng)激程度下，激素水平差異導(dǎo)致激活的受體種類及程度不同，這些受體通過下游信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)元放電產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，改善或損傷認(rèn)知功能。糖皮質(zhì)激素作用于受體，會(huì)通過GRE及促進(jìn)下游SGK等蛋白轉(zhuǎn)錄的基因組途徑，作用囊泡相關(guān)蛋白，促進(jìn)Glu等遞質(zhì)釋放等機(jī)制，參與對(duì)認(rèn)知的調(diào)控。此外，還有COMT、FKBP5、NR3C等諸多參與應(yīng)激影響認(rèn)知功能的基因異常或過度表達(dá)均會(huì)對(duì)認(rèn)知造成影響?；谏鲜隹偨Y(jié)，我們對(duì)應(yīng)激程度差異及其作用機(jī)制差異有了更深入了解，為利用良性應(yīng)激改善認(rèn)知水平，尋找促智藥的潛在靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)；另一方面，通過研究劣性應(yīng)激對(duì)認(rèn)知的損傷，可為臨床治療抑郁、創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙，改善焦慮等應(yīng)激相關(guān)疾病提供新的思路和策略。