生物制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡新進展

岑昕陶 孫樂棟

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及全身的慢性自身免疫病，可造成多器官損害。一項數(shù)據(jù)[1]表明SLE患者的生存率從1950年50%的5年生存率提高至80%的15年生存率。目前傳統(tǒng)治療主要包括糖皮質激素及免疫抑制劑等，長期應用產(chǎn)生的毒副作用是其面臨的主要問題。隨著對自身免疫疾病發(fā)生的分子機制的深入認識，潛在治療靶點逐漸被發(fā)現(xiàn)，選擇性干預特定靶點的新藥不斷被研發(fā)出來。本文將重點闡述針對B細胞、T細胞、細胞因子及補體的生物制劑治療，旨在為臨床實踐中傳統(tǒng)藥物療效不佳或不能耐受者的治療提供新思路。

1 針對B細胞的生物制劑

1.1 Belimumab B細胞是SLE疾病表達的中心，其過度活化與B淋巴細胞刺激因子(BLyS)水平升高有關。BLyS亦被稱為BAFF，在B細胞活化、分化、存活及免疫球蛋白的產(chǎn)生、類別轉化過程中是至關重要的。研究顯示，BAFF過表達增加SLE的發(fā)病風險[2]。目前，BAFF抑制劑在SLE治療領域取得了一定突破，同時也證實了以BAFF為作用靶點治療SLE是安全有效的。

Belimumab是一種人源單克隆抗體，能與BAFF結合使其失活，誘導B細胞凋亡和抑制B細胞成熟。

Belimumab是第一個被美國FDA批準用于血清抗體陽性、已接受標準化治療的活動期SLE患者的生物制劑。兩項III期隨機臨床試驗BLISS-52和BLISS-76顯示，Belimumab組較安慰劑組顯著改善患者的SLE響應指數(shù)(SRI)，控制了疾病活動。試驗還表明Belimumab可改善免疫學指標，降低抗ds-DNA抗體、總B細胞及免疫球蛋白的數(shù)量，升高補體C3和C4水平[3,4]。近期，為了評估Belimumab在東亞人群中的有效性及安全性，Zhang等[5]進行了一項為期52周的III期臨床試驗，入選SLE患者來自中日韓49個中心共677例。研究結果顯示，SRI4反應率在10 mg/kg Belimumab組顯著高于安慰劑組，分別為53.8%和40.1%(P<0.0001)。用藥組的嚴重復發(fā)風險較安慰劑組下降了50%。此外，Belimumab在糖皮質激素減量上療效顯著，提示該藥有助于實現(xiàn)糖皮質激素撤減的治療目標。兩組不良反應發(fā)生率相似。然而，試驗排除了嚴重活動性狼瘡腎炎(LN)或神經(jīng)精神狼瘡(NPSLE)患者，無法評估Belimumab在這些特定患者亞群的療效。另外，由于試驗觀察時間短，不能排除長期應用Belimumab出現(xiàn)嚴重不良反應的可能性，這些問題有待更多臨床研究來解決。綜合來看，上述試驗結果表明該藥擁有很好的臨床療效和安全性，Belimumab 10 mg/kg聯(lián)合標準療法可作為我國SLE患者一種可行的治療方案，在臨床實踐中具有開展的可能。

1.2 Blisibimod Blisibimod是另一種針對BAFF通路的單抗。在一項III期臨床試驗(CHABLIS-SC1)中[6]，442例疾病活動度評分高的SLE患者(SELENA-SLEDAI≥10)接受每周200 mg Blisibimod或安慰劑治療。治療52周時，用藥組和安慰劑組病情緩解無明顯差異。但對試驗中成功撤減糖皮質激素的研究對象進行分析，結果表明Blisibimod顯示出了一定的抗炎效應，兩組的緩解率分別是23.3%和14.3%(P=0.056)。此外，Blisibimod顯著減少尿蛋白/肌酐比值，明顯改善血清學指標。Blisibimod擁有良好的耐受性，安全性與安慰劑組類似。因此，Blisibimod的開發(fā)具有較高的臨床價值。

1.3 Atacicept BLyS和增殖誘導配體(APRIL)均是腫瘤壞死因子樣細胞因子，在調節(jié)B細胞存活及分化中發(fā)揮作用。Atacicept通過阻斷過度表達的BlyS和APRIL，減少B細胞與漿細胞的數(shù)量，減少自身抗體的產(chǎn)生。一項II期臨床研究顯示[7]，治療24周時Atacicept 75 mg組和150 mg組的SRI4反應率明顯升高，嚴重復發(fā)風險減小，尤其見于疾病活動度評分高的患者。兩組不良反應均在可接受范圍內。Isenberg等[8]進行了一項臨床試驗，結果表明治療52周時Atacicept 75 mg組和安慰劑組的復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。Atacicept 150 mg組因出現(xiàn)2例嚴重感染患者死亡，故中斷了該組試驗，不能排除藥物相關性致死事件。而后續(xù)分析表明，Atacicept 150 mg組顯示出一定臨床效益，其復發(fā)率(37%)明顯低于安慰劑組(54%)。預防或延緩中重度SLE復發(fā)具有重要的臨床意義，而Atacicept有助于控制和延緩因復發(fā)而引起的疾病進展和器官損害。綜上，Atacicept在SLE治療中能夠降低疾病活動度及復發(fā)率，但Atacicept最適劑量和安全性則需在后續(xù)臨床試驗中明確。

1.4 Rituximab Rituximab(RTX)是一種抗B細胞CD20單克隆抗體，通過介導抗體或補體依賴細胞毒作用及誘導凋亡等方式，減少外周B細胞數(shù)量，達到免疫抑制的目的。一項EXPLORER研究針對腎功能正常的SLE患者，RTX組未達到療效終點，但總B細胞數(shù)和抗ds-DNA抗體降低，補體C3、C4水平升高[9]。另一項LUNAR研究針對III/IV期LN患者，治療52周時RTX組和安慰劑組的總腎反應率(ORR)無明顯差異[10]。有研究表明，BLyS基線水平低者較基線水平高者表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床療效。RTX清除B細胞，導致機體循環(huán)BLyS水平逐漸升高，B細胞重建，這可能是RTX療效欠佳的原因[11]。一項關于RTX聯(lián)合Belimumab治療難治性LN患者的II期試驗顯示，16例患者中有11例腎功能改善，5例LN完全緩解[12]。盡管該試驗結果為RTX與Belimumab在治療SLE中起到的協(xié)同作用提供了依據(jù)，但聯(lián)合用藥的治療效果及不良反應，仍需長期跟蹤觀察。

RTX雖在EXPLORER和LUNAR兩個大樣本臨床研究中未顯示出療效證據(jù)，但治療成功的病例報道日漸增多?，F(xiàn)階段RTX在SLE中具體應用大多以標準劑量(375 mg/m2每周，共4周)治療為主，且均聯(lián)用激素或免疫抑制劑。目前，有研究表明小劑量RTX(100 mg/周，共4周)治療難治性SLE，包括NPSLE、LN、ITP等，臨床觀察中顯示了良好的總體療效，起效較快，短期內達到疾病緩解，且降低治療費用,極大減輕患者的經(jīng)濟負擔[13]。有文獻報道，短療程小劑量RTX方案(200 mg/周，共2周)可有效控制重癥SLE患者的病情[14]。隨訪資料顯示，部分患者在RTX治療后出現(xiàn)疾病復發(fā)，但再次應用仍可獲得臨床緩解[14，15]。RTX擁有較好的安全性，但治療后機體處于B細胞耗竭期間，需定期監(jiān)測免疫狀態(tài)，盡早調整激素劑量，謹慎選擇或停用免疫抑制劑，同時警惕重癥感染等嚴重不良事件發(fā)生。

總體來說，RTX在SLE臨床治療領域顯示出一定優(yōu)勢。小劑量RTX作為新的有效治療方法，在臨床上具有可行性，但應用RTX的合理指征及聯(lián)用激素等許多問題有待深入闡明；對于RTX的用量用法、確切療效、安全性等方面仍需大規(guī)模臨床研究來證實，為在SLE治療中其應用的最小劑量及合適周期提供科學依據(jù)。

1.5 Epratuzumab Epratuzumab是一種針對CD22的單克隆抗體，可阻斷BCR信號轉導，抑制B細胞增殖和活化。一項II b期隨機對照試驗EMBLEM[16]比較經(jīng)Epratuzumab不同累積劑量組和安慰劑組治療的中重度SLE患者，研究發(fā)現(xiàn)整體療效在統(tǒng)計學上無顯著性差異，但Epratuzumab累積劑量2400 mg組(每周600 mg)表現(xiàn)出最優(yōu)效益和良好耐受性，其臨床緩解率(45.9%)明顯高于安慰劑組(21.1%)。近期，兩項III期臨床試驗EMBODY1和EMBODY2，入組的中重度SLE患者分別接受每周600 mg或每2周1200 mg Epratuzumab或安慰劑治療，共48周。結果顯示，兩個試驗中Epratuzumab組和安慰劑組的緩解率無顯著性差異。兩組不良事件發(fā)生率相似[17]。Epratuzumab雖然在SLE臨床試驗的療效并不十分理想，但其整體安全性和耐受性良好，仍具有一定的研究價值。

2 T細胞抑制劑—Abatacept

Abatacept是CTLA-4與人IgGI Fc段的融合蛋白，通過抑制共刺激分子CD28和CD80/CD86的相互作用，阻斷活化T細胞所需的第二信號，終止T細胞活化。Danion等[18]回顧性分析了11例難治性SLE患者使用Abatacept的療效，8例伴關節(jié)炎的患者中7例癥狀改善。Merrill等[19]的隨機對照研究中，共納入175例以皮損、關節(jié)炎為主，無腎性損害的SLE患者。結果表明Abatacept組和安慰劑組治療效果無明顯差異，但Abatacept可減少疾病復發(fā)風險，尤其見于伴多關節(jié)炎的患者亞組。一項針對298例LN患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，Abatacept能顯著降低抗dsDNA抗體水平。此外，122例LN患者的尿蛋白/肌酐水平降低20%～30%[20]。然而，同期另一項ACCESS試驗顯示[21]，134例LN患者分別給予Abatacept或安慰劑，同時聯(lián)合CYC治療24周后，Abatacept未表現(xiàn)出顯著療效，兩組患者完全緩解比例分別為33%和31%。綜上所述，盡管Abatacept治療SLE療效并不確切，但研究結果顯示Abatacept在狼瘡腎炎及關節(jié)炎的治療上有一定效果，有待大樣本臨床試驗進一步評估。

3 細胞因子抑制劑

3.1 IL-6抑制劑

3.1.1 Sirukumab IL-6參與B細胞分化和自身抗體的產(chǎn)生過程，介導組織損傷。在LN的發(fā)病機制中，IL-6在腎組織高表達，加重腎損傷，最終導致腎功能衰竭。動物實驗表明[22]，IL-6缺乏可有效延緩狼瘡性腎炎的發(fā)生，改善腎功能，延長SLE小鼠的生存期。Rovin等[23]關于Sirukumab治療LN患者的臨床試驗表明，Sirukumab組總體缺乏臨床效益，但該組21例患者中有5例尿蛋白降低50%，且未發(fā)生安全事件。有關Sirukumab在LN上的療效，尚待進行后續(xù)研究加以支撐。

3.1.2 PF-04236921 PF-04236921也為抗IL-6單克隆抗體。Wallace等[24]的一項臨床研究表明，在疾病活動指數(shù)高的患者中(SLEDAI-2K≥10)，10 mg PF-04236921組的SRI4反應率較安慰劑組顯著升高，分別為73.1%和27.7%。同時用藥組的BICLA也明顯高于安慰劑組，分別為55.7%和 19.7%(均有統(tǒng)計學差異)。兩組總體不良事件發(fā)生率類似。該試驗提示10 mg PF-04236921對SLE活動期患者有效，值得進一步研究。

3.2 IL-12/23抑制劑 Ustekinumab是抗IL-12/23的全人源性單克隆抗體，可特異性結合IL-12和IL-23的共同亞單位p40，抑制IL-12和IL-23通路的信號轉導和炎癥因子級聯(lián)反應，從而起到抗炎作用[25]。Ustekinumab目前已被FDA批準用于銀屑病和克羅恩病的治療。近期，Vollenhoven等[26]進行了一項多中心II期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，共納入102例自身抗體陽性、活動期并接受標準治療的SLE患者。該試驗結果顯示，治療24周后Ustekinumab組的SRI4反應率明顯高于安慰劑組，分別是62% 和33%(P=0.006)。亞組分析表明，Ustekinumab可有效緩解SLE患者的關節(jié)和皮膚癥狀，降低疾病活動度及復發(fā)率。該試驗同時證實了IL-12和IL-23在狼瘡發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，抑制這兩種途徑可能為難治性SLE患者提供傳統(tǒng)藥物的替代方案，因此IL-12和IL-23可作為研發(fā)生物制劑的一個新的作用靶點。Ustekinumab在SLE治療上表現(xiàn)出顯著臨床療效，是一種非常有潛力的藥物。相關III期臨床試驗正在進行中，期待更好的試驗結果。

3.3 TNF-α抑制劑 TNF-α是一種介導自身免疫反應的重要炎癥因子。一項分析顯示，TNF-α可作為臨床實踐中評估疾病活動度(DA)有效的生物標記，且與LN的活動指數(shù)密切相關[27]。Infliximab是特異性阻斷TNF-α的單克隆抗體，對治療類風濕關節(jié)炎等自身免疫病擁有很好的療效。有研究顯示[28]，難治性LN患者使用Infliximab后，DA和蛋白尿獲得改善。Aringer等[29]報道Infliximab可改善疾病活動性，特別是緩解關節(jié)炎癥狀和降低LN患者的尿蛋白水平，但個別患者抗dsDNA抗體的滴度升高。TNF-α阻滯劑治療可誘發(fā)藥物性狼瘡綜合征。終止抗TNF-α治療后，臨床癥狀和自身抗體可消失。Infliximab治療SLE的安全性和療效目前仍存在爭議。

3.4 IFN-I抑制劑 IFN-I是一類強效的免疫刺激因子，其信號通路是由I型干擾素受體(IFNAR)介導的。因此，抗IFNAR抗體治療SLE具備合理性，可有效阻斷所有IFN-I信號傳遞，改善免疫失衡。Anifrolumab是一種人源化抗IFNAR單抗。在一項納入305例SLE患者的臨床研究中觀察顯示，治療24周時接受Anifrolumab治療的患者達到臨床緩解的比例高于安慰劑組，且在控制疾病活動、改善實驗室指標和激素減量等方面同樣具有優(yōu)勢。兩組的嚴重不良反應發(fā)生率相當，但Anifrolumab增加病毒感染的風險，如帶狀皰疹和流感。值得注意的是，與IFN基因低表達者相比，IFN基因高表達者對Anifrolumab治療反應更佳[30]。IFN基因定量檢測可作為篩選更有可能受益于Anifrolumab患者亞群的一種輔助檢查方法。以IFNAR為SLE新型治療靶點是具有潛力的，目前相關臨床研究正在進行。

4 補體抑制劑——Eculizumab

免疫復合物介導的補體激活在SLE發(fā)病中起關鍵作用。一項研究表明，LN患者的C5過度激活，C5a和C5b-9顯著升高，與疾病的惡化及尿蛋白密切相關[31]。Eculizumab是人源化IgG2/IgG4型單抗，通過結合C5從而抑制C5a及C5b-9形成。Sciascia等[32]對Eculizumab治療LN的個案報道進行系統(tǒng)分析，納入6例難治性LN患者，其中5例經(jīng)腎活檢證實了血栓性微血管病(TMA)的發(fā)生。結果顯示，所有患者腎功能改善，補體恢復正常。然而，需要指出的是，研究結果未見Eculizumab相關不良事件發(fā)生，但由于補體系統(tǒng)在免疫應答中的重要作用，使用補體抑制劑的個體易發(fā)生感染。如何評估及選擇可能受益的LN患者并在治療中降低感染發(fā)生風險是目前有待解決的難題。

5 結語

近年來，關于生物制劑聯(lián)合標準療法治療中重度SLE患者的臨床試驗中顯示出一定療效證據(jù)，但其確切療效和安全性仍需大樣本臨床研究來證實，因此應嚴格掌握其適應癥和禁忌癥(表1)。相信隨著未來研究的發(fā)展和生物制劑逐漸規(guī)范化應用于臨床，SLE的治療有望取得更滿意的療效。

表1 SLE生物制劑治療進展