真實(shí)世界研究可為患者提供更有效的治療方案

潘鋒

“2019 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌年會”4月12日至13日在北京舉行，近千名國內(nèi)外乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者出席大會。本次大會包括“名家視角、新藥研發(fā)、診療指南”等7部分，采用主題報(bào)告、精彩辯論、病例討論相結(jié)合的形式，涵蓋了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、腫瘤內(nèi)科、乳腺外科、放療及骨科等多學(xué)科內(nèi)容。國家癌癥中心主任赫捷院士出席大會并致辭，更新后的《2019 CSCO乳腺癌診療指南》也于同期發(fā)布。

據(jù)了解，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌年會每年4月在北京舉辦，年會始終秉承“國際水平、中國特色、學(xué)習(xí)吸收、創(chuàng)新提高”的宗旨，迄今已成功舉辦了十六屆。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心乳腺腫瘤科主任江澤飛教授在今年的年會上作了題為《CSCO BC大數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究》的主題報(bào)告，介紹了我國乳腺癌數(shù)據(jù)庫的建立和研究進(jìn)展以及基于真實(shí)世界研究的2019年新版 CSCO乳腺癌診療指南要點(diǎn)。江澤飛教授強(qiáng)調(diào)，真實(shí)世界研究彌補(bǔ)了以往研究的不足，數(shù)據(jù)更可靠，建設(shè)中的“CSCO BC數(shù)據(jù)庫”將用于指導(dǎo)更多的基于真實(shí)世界的臨床研究，為乳腺癌患者提供更加個(gè)體化和更有效的治療方案。

真實(shí)世界證據(jù)更可靠

江澤飛教授說，臨床醫(yī)學(xué)研究已從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代走向循證醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)時(shí)代，隨機(jī)對照研究（RCT）是常用的一種臨床醫(yī)學(xué)研究方法，許多指導(dǎo)臨床實(shí)踐的指南或共識也多來自RCT研究;但RCT也存在一定的不足，如患者納入或排除標(biāo)準(zhǔn)苛刻，研究時(shí)間和隨訪時(shí)間有限，結(jié)局指標(biāo)為短效或中間替代指標(biāo)，研究方案有時(shí)過于僵硬等。另外，RCT不可能涵蓋所有臨床問題，如由于倫理原因，一些臨床研究無法設(shè)計(jì)成隨機(jī)對照研究，真實(shí)世界研究因此應(yīng)運(yùn)而生。真實(shí)世界研究是探討真實(shí)世界相關(guān)問題的常規(guī)研究方法，研究對象來自真實(shí)的患者人群，具有代表性。真實(shí)世界研究形成的大數(shù)據(jù)可以幫助研究者從真實(shí)世界的數(shù)據(jù)中挖掘出真實(shí)世界證據(jù)。真實(shí)世界研究彌補(bǔ)了RCT中難以達(dá)到的復(fù)雜分組，解決的臨床問題更真實(shí)，數(shù)據(jù)更可靠。

江澤飛教授介紹，2016年12月，美國頒布了《21世紀(jì)治愈法案》，正式批準(zhǔn)利用“真實(shí)世界證據(jù)”取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)癥研究。2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文探討何謂真實(shí)世界證據(jù)（RWE）。2019年4月，美國FDA基于真實(shí)世界證據(jù)批準(zhǔn)Ibracne可用于HR陽性晚期男性乳腺癌治療。這些證據(jù)來自美國電子健康記錄數(shù)據(jù)、IQVIA保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫、Flatiron數(shù)據(jù)公司的乳腺癌數(shù)據(jù)庫和輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫。江澤飛教授說，盡管中國擁有大量的患者病例數(shù)據(jù)，但由于信息共享機(jī)制不完善等原因，一直沒有解決好信息“孤島”問題，造成中國真實(shí)世界研究起步較晚。2016年國家癌癥中心基于我國乳腺癌注冊數(shù)據(jù)的研究結(jié)果，發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)頂級期刊CA;2017年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）出臺《關(guān)于深化審評審批制度改革，鼓勵(lì)新藥醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，意見中提到，為滿足臨床急需藥品醫(yī)療器械使用需求，加快審評審批，允許可附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究，此類補(bǔ)充研究也可部分歸類于真實(shí)世界研究范疇;2018年中國胸部腫瘤研究協(xié)作組聯(lián)合吳階平基金會發(fā)布中國首部真實(shí)世界研究指南。

江澤飛教授指出，我國真實(shí)世界研究數(shù)量相對較少，我國學(xué)者目前已發(fā)表的真實(shí)世界研究論文數(shù)量遠(yuǎn)低于國外相關(guān)研究數(shù)量，但近兩年呈現(xiàn)上升趨勢。從數(shù)據(jù)來源分析，在已發(fā)表的真實(shí)世界研究中，絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來源于國外數(shù)據(jù)庫，真正基于中國人群的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究不多。同時(shí)國內(nèi)外在研究類型上也有所不同，國際上真實(shí)世界研究主要應(yīng)用于藥物的有效性和安全性評價(jià)，大多為前瞻性隊(duì)列研究或?qū)嵭耘R床研究，通常納入的樣本量較大，覆蓋人群更廣。國內(nèi)的真實(shí)世界研究則主要是基于疾病登記系統(tǒng)及回顧性數(shù)據(jù)庫產(chǎn)生，除流行病學(xué)研究之外，往往樣本量較少，這也與既往我國缺乏大型專科數(shù)據(jù)庫有關(guān)。

江澤飛教授還介紹了我國“CSCO BC數(shù)據(jù)庫”的建設(shè)進(jìn)展情況。2015年11月啟動單中心數(shù)據(jù)庫建設(shè);2017年1月，5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)啟動數(shù)據(jù)庫項(xiàng)目建設(shè);2017年4月，“CSCO BC數(shù)據(jù)庫”完成第一階段10000例建設(shè)任務(wù)，參加單位增至10家。2017年9月，“CSCO BC數(shù)據(jù)庫”病例數(shù)達(dá)到23002例;2018年1月，病例數(shù)增加到34708例;截至2019年1月，病例數(shù)增至45809例。45809例的來源分布情況是北京占24%，青島占18%，長春占14%，鄭州占12%，另外的部分病例來自其他省市。

江澤飛教授表示，“CSCO BC數(shù)據(jù)庫”將致力于建立一個(gè)共享的大數(shù)據(jù)庫，并用于指導(dǎo)更多的基于真實(shí)世界的臨床研究，努力解決一些RCT研究難以解決的問題。比如RCT雖然可以比較聯(lián)合化療與單獨(dú)化療，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療與單用內(nèi)分泌等乳腺癌治療方法孰優(yōu)孰劣，但很少有研究比較化療與內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療哪種療法對患者更合適，而真實(shí)世界研究就能很好地解決這種難以通過RCT獲知答案的問題?！癈SCO BC數(shù)據(jù)庫”建設(shè)正在得到越來越多的醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)支持，并將爭取在一定時(shí)間內(nèi)完成10萬例數(shù)據(jù)的目標(biāo)。

來自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)

江澤飛教授簡要介紹了來自“CSCO BC數(shù)據(jù)庫”的部分分析數(shù)據(jù)，包括我國乳腺癌患者臨床特征、分子分型、各年齡段乳腺癌患者分布情況等。

通過對45809例患者臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，T1期至T2期患者占88.9%，T3期～T4期患者占10%，Tis期為1.1%。淋巴結(jié)陰性67.1%，淋巴結(jié)陽性32.9%。M0為94.8%，M1為5.2%。HR陽性患者占72.8%，HR陰性為27.2%。HER2陽性患者占30.1%，HER2陰性為69.9%。有新輔助治療的患者9.7%，無新輔助治療的90.3%。手術(shù)患者占85.7%，無手術(shù)14.3%。輔助治療患者占72.6%，無輔助治療的27.4%。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者為23%，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者占77%。

45809例患者分子分型分布情況是，HR陽性33303例，占73%，HER2陽性14338例，占31%，三陰性乳腺癌6596例，占14%。對其中31082例患者初診分期分布研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期患者占26.4%，Ⅱ期50.6%，Ⅲ期17%，Ⅳ期6%。

我國各年齡段乳腺癌患者分布情況是，最小年齡16歲，最大年齡96歲，中位年齡51歲，女性乳腺癌高發(fā)年齡段為40歲至49歲，其次為50歲至59歲。分析各年齡組保乳率發(fā)現(xiàn)30歲以下組最高，為35.5%，70歲以上組的保乳率也達(dá)到16.13%。各年齡組卵巢抑制（OFS）使用情況分析發(fā)現(xiàn)，30歲以下組達(dá)到63.1%，30歲至39歲組為44.7%。

“真實(shí)世界研究在探索合理治療人群方面有著重要的意義?！苯瓭娠w教授說。

江澤飛教授舉例說，在乳腺癌外科領(lǐng)域理論上早期患者可以通過前哨淋巴結(jié)活檢而避免腋窩清掃，有些病人做了腋窩清掃就沒有必要再做前哨淋巴結(jié)活檢了，但是臨床中總是可以看到一些病人既做了腋窩清掃，也做前哨淋巴結(jié)活檢。前哨淋巴結(jié)陰性患者如何安全有效地避免無謂的腋窩清掃手術(shù)，通過真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)與假陰性率存在負(fù)相關(guān)，前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)小于等于3枚，對比前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)大于3枚，兩組假陰性率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

通過對“不同ER表達(dá)水平患者的內(nèi)分泌治療比例”分析發(fā)現(xiàn)，共有37.1%的ER低表達(dá)患者接受了內(nèi)分泌治療，說明ER表達(dá)水平與醫(yī)生選擇是否使用內(nèi)分泌治療密切相關(guān)。在ER低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療方案中，221例絕經(jīng)后患者中，36.1%接受了內(nèi)分泌治療，236例絕經(jīng)前患者中，43.6%患者接受了內(nèi)分泌治療，接受OFS治療者平均年齡39歲，平均陽性淋巴結(jié)數(shù)3枚。通過大數(shù)據(jù)分析了ER低表達(dá)人群預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年DFS內(nèi)分泌治療并未改善ER低表達(dá)患者預(yù)后。

“HR陽性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一線治療，化療與內(nèi)分泌治療比較”研究了來自一線化療和內(nèi)分泌治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。其中HR陽性HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2327例，數(shù)據(jù)缺失467例，實(shí)際1860例。聯(lián)合化療884例，單藥化療365例，單藥內(nèi)分泌治療591例，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向35例。初步分析發(fā)現(xiàn)，447例HR陽性患者一線治療的客觀緩解率，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療超過60%，951例HR陽性患者一線治療臨床獲益率近80%，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療中位用藥時(shí)間最長，這項(xiàng)研究提示臨床對于HR陽性的患者當(dāng)靶向藥物可及時(shí)，不應(yīng)再過度追求化療和聯(lián)合化療。

江澤飛教授表示，相信通過“CSCO BC數(shù)據(jù)庫”能夠產(chǎn)出更多可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐的高質(zhì)量真實(shí)世界證據(jù)，希望通過將RCT和真實(shí)世界研究結(jié)果的匯總并與人工智能等新技術(shù)融合，發(fā)掘出更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來補(bǔ)充診療指南，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，為乳腺癌患者提供更加個(gè)體化和更有效的治療方案。

新指南促進(jìn)乳腺癌診療規(guī)范化

本次會議最大的亮點(diǎn)是《CSCO BC診療指南（2019版）》的發(fā)布，新版《指南》基于臨床研究證據(jù)，融合了真實(shí)世界數(shù)據(jù)，納入了新的國內(nèi)外研究進(jìn)展和文獻(xiàn)資料，同時(shí)充分考慮了國內(nèi)藥物可及性的變化，比如吡咯替尼、CDK4/6抑制劑、帕妥珠單抗等新藥獲批上市等，新版《指南》還增加了循環(huán)腫瘤標(biāo)記物、人工智能等章節(jié)，涵蓋了液體活檢、二代測序、智能影像、智能病理和智能決策等領(lǐng)域。

江澤飛教授說，CSCO診療指南證據(jù)類別分為1A、1B、2A、2B、3，其中1A、1B為高水平證據(jù)，來自于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析和大型隨機(jī)對照臨床研究。CSCO診療指南推薦等級分為Ⅰ級推薦、Ⅱ級推薦、Ⅲ級推薦和不推薦。Ⅰ級推薦具有如下特征，可及性好的普適性診療措施，適應(yīng)癥明確，腫瘤治療價(jià)值相對穩(wěn)定，基本為國家醫(yī)保收錄。Ⅰ級推薦的確定不因醫(yī)保而改變，主要考慮的因素是患者的明確獲益性。Ⅱ級推薦具有如下特征，在國際或國內(nèi)已有隨機(jī)對照多中心研究提供的高級別證據(jù)，但可及性差或者效價(jià)比低，已超出平民經(jīng)濟(jì)承受能力的藥物或治療措施。對于獲益明顯但價(jià)格昂貴的措施，以腫瘤治療價(jià)值為主要考慮因素，也可作為Ⅱ級推薦。Ⅲ級推薦是正在探索的診治手段，雖然缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但專家組具有一定的共識的，可作為Ⅲ級推薦給醫(yī)療人員參考。不推薦或反對是指已有充分證據(jù)證明不能使患者受益，甚至導(dǎo)致患者傷害的藥物或醫(yī)療技術(shù)。

江澤飛教授介紹了新版《指南》的更新要點(diǎn)。一是在乳腺癌術(shù)前新輔助治療方面，強(qiáng)調(diào)僅以HER2陽性或三陰性作為乳腺癌術(shù)前新輔助藥物治療選擇的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，腫瘤應(yīng)大于2厘米或參加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究。對于經(jīng)足療程新輔助治療后仍未達(dá)到pCR的患者，術(shù)后可考慮強(qiáng)化治療。

二是在乳腺癌的術(shù)后輔助治療方面，新增了基因檢測對輔助治療決策的重要作用。HER2陽性乳腺癌患者中，強(qiáng)調(diào)了AC-TH聯(lián)合P的雙靶向可作為高危患者推薦治療;在激素受體陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中，絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療，對于已完成OFS聯(lián)合AI治療且耐受性良好的患者，若此時(shí)已絕經(jīng)可考慮使用AI延長治療。

三是在晚期乳腺癌的解救治療方面，重申了曲妥珠單抗和紫杉類再使用的獲益人群，指出了帕妥珠單抗在晚期HER2陽性乳腺癌患者中的重要作用，增加了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱作為抗HER2二線治療的推薦方案，同時(shí)還提高了氟維司群在激素受體陽性患者中的治療地位，強(qiáng)調(diào)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的作用。

“新版《指南》的很多學(xué)術(shù)理念已經(jīng)逐漸和國際指南或共識同步，將進(jìn)一步促進(jìn)我國乳腺癌診療規(guī)范化和精準(zhǔn)化?！苯瓭娠w教授說。

人工智能提高臨床決策水平

江澤飛教授最后介紹了“基于CSCO BC大數(shù)據(jù)的WFO智能決策多中心臨床研究”情況。該研究是乳腺癌領(lǐng)域目前全球第一個(gè)大樣本量、多中心、Ⅳ期臨床研究，用于探索乳腺癌Watson腫瘤決策與不同級別醫(yī)生決策的符合程度，探討指南符合率及其對臨床醫(yī)生決策可能的影響，并用于指導(dǎo)人工智能在中國乳腺癌患者治療決策中的應(yīng)用。初步研究發(fā)現(xiàn)，人工智能可以幫助醫(yī)生提高臨床決策水平，減少醫(yī)療決策失誤。但隨著疾病疑難程度的增加，人工智能決策與指南的符合率越來越低，這也凸顯人類智慧在疾病診療中的重要性。

2018年6月，“CSCO BC人工智能輔助決策系統(tǒng)”啟動Ⅰ期臨床研究，目的是驗(yàn)證AI識別各階段病例完整性，了解給出方案建議的能力，隨后進(jìn)行了Ⅱ期臨床研究，以驗(yàn)證AI針對不同病例給出方案建議的準(zhǔn)確性，提升AI與指南的擬合度。2019年1月，Ⅲ期臨床研究啟動，目的是通過盲法和擴(kuò)大的多中心研究，與其他現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行橫向?qū)Ρ?，考察其?yōu)劣性。2019年4月12日，“CSCO BC人工智能輔助決策系統(tǒng)”在全球首發(fā)。最后的Ⅳ期臨床研究是在實(shí)際場景下，在廣泛使用條件下考察AI的可靠性，優(yōu)化界面，為臨床醫(yī)療決策的正確制定保駕護(hù)航。

江澤飛教授認(rèn)為，智能決策系統(tǒng)是人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域重要的發(fā)展方向，不論是國際還是國內(nèi)均有研究探索智能決策系統(tǒng)在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。但在掀起熱潮的同時(shí)，智能決策系統(tǒng)仍有一些亟待解決的問題。如是否應(yīng)將“延長生存時(shí)間”作為衡量人工智能應(yīng)用價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)，如何進(jìn)行AI 本地化，利用本地?cái)?shù)據(jù)對AI進(jìn)行訓(xùn)練，AI面臨的倫理問題，是否應(yīng)參照新藥臨床試驗(yàn)制定人工智能的研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)等。“醫(yī)療領(lǐng)域AI取代人類還遙不可及，AI更多的是醫(yī)生的輔助工具。我們要繼續(xù)積累經(jīng)驗(yàn)，遵循指南，把握精準(zhǔn)，探索智慧醫(yī)療，讓學(xué)術(shù)成長得更快，讓更多的患者獲益！”江澤飛教授最后說。

專家簡介

江澤飛，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心乳腺腫瘤科主任，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）秘書長， 中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺專家委員會主任委員，北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金委員會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家委員會主任委員，圣加倫（St.Gallen）國際乳腺診療共識專家團(tuán)成員。