偏頭痛發(fā)病機(jī)制及治療新進(jìn)展

蔣仙國(guó)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

偏頭痛是反復(fù)發(fā)作的以一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性中至重度頭痛為特征的原發(fā)性頭痛，是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。全球約15%的成年人罹患偏頭痛[1-2]。較為權(quán)威的最新文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)偏頭痛患病率為9.3%[3-4]，幾乎相當(dāng)于每10 人中就有1 人罹患偏頭痛。

偏頭痛發(fā)作時(shí)往往伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲，活動(dòng)可加重頭痛，處于安靜環(huán)境中或休息可以緩解頭痛，緩解期往往無異常癥狀[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，由于偏頭痛發(fā)作可導(dǎo)致無法集中精力工作或?qū)W習(xí)，因此近1/3 的患者可因頭痛而缺工或缺課，超過50%的患者在發(fā)作時(shí)不得不臥床休息[7]。因此，偏頭痛被認(rèn)為是全球第6 大致殘性疾病[8]，而在年齡小于50 歲的患者中是排名第3位的致殘性疾病[9]。世界衛(wèi)生組織將嚴(yán)重的偏頭痛列入最致殘的慢性疾病[10]，其他的最致殘慢性疾病包括癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重的精神病等[11]。

偏頭痛是一種進(jìn)展性疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。人群中1%～4%患有慢性每日頭痛，其中大部分是由偏頭痛轉(zhuǎn)化而來[12]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生活信心。偏頭痛還伴隨多種疾病風(fēng)險(xiǎn)，如增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[13]、引起腦結(jié)構(gòu)亞臨床病變[14]以及與多種心腦血管疾病危險(xiǎn)因素和多種精神障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的發(fā)作頻率和程度與抑郁和焦慮的發(fā)生率呈正相關(guān)[15]，情感障礙和焦慮障礙不僅會(huì)與偏頭痛共病，還會(huì)影響偏頭痛的治療[16]。

1 偏頭痛的病理生理機(jī)制

目前認(rèn)為，偏頭痛的病理生理機(jī)制是神經(jīng)血管失調(diào)，其中三叉神經(jīng)-腦血管系統(tǒng)釋放的具有強(qiáng)力擴(kuò)張腦血管作用的降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）在 偏頭痛的病理生理機(jī)制中起著關(guān)鍵性的作用，這種神經(jīng)肽的釋放與頭痛相平行，并且其濃度與頭痛強(qiáng)度高度相關(guān)[17-18]。顱內(nèi)痛覺敏感組織如腦血管、腦膜血管和靜脈竇及其血管周圍神經(jīng)纖維和三叉神經(jīng)可能是偏頭痛發(fā)病的生理基礎(chǔ)和痛覺傳導(dǎo)通路[11]。偏頭痛的發(fā)作起始于先兆癥狀和下丘腦的激活，隨之三叉神經(jīng)脊束尾核（trigeminal nucleus caudalis，TNC）被激活，從而導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)的激活，而與三叉神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的最主要的神經(jīng)肽是CGRP，其次是P 物質(zhì)和神經(jīng)激肽A（neurokinin A，NKA）[19]。這種激活途徑多為單側(cè)，伴隨CGRP 的釋放，其靶目標(biāo)之一的腦膜中動(dòng)脈（middle meningeal artery，MMA）受到激活而發(fā)生擴(kuò)張。此外，CGRP 會(huì)激活A(yù)δ 纖維上的CGRP 受體，通過腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷途徑增加環(huán)腺苷酸（cyclic adenylic acid，cAMP）濃度，從而超極化激活環(huán)化核苷酸調(diào)控通道，引發(fā)高興奮性和激活開放可能性，繼而導(dǎo)致Aδ 纖維上產(chǎn)生動(dòng)作電位，逆向傳輸回TNC，產(chǎn)生疼痛感覺。此外，Aδ 纖維的敏化可導(dǎo)致正常刺激也會(huì)產(chǎn)生痛感。偏頭痛的三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說認(rèn)為，三叉神經(jīng)傳入纖維末梢釋放CGRP 等相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)作用于顱內(nèi)外血管，可引起頭痛和血管擴(kuò)張[20]。當(dāng)前針對(duì)偏頭痛的特異性治療藥物（如曲普坦類）通過抑制CGRP 的釋放，使MMA 發(fā)生收縮，從而導(dǎo)致Aδ 纖維細(xì)胞的興奮性降低；而新型的單克隆抗體通過結(jié)合CGRP 受體或直接結(jié)合CGRP，發(fā)揮抑制CGRP 的效應(yīng)，具有預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用。

1.1 偏頭痛發(fā)作的中樞機(jī)制

在偏頭痛的觸發(fā)因素中，腦干已被證明與偏頭痛的發(fā)作密切相關(guān)。其中，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用已得到證實(shí)。在偏頭痛發(fā)作初期，功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）顯 示橋 腦背側(cè)灌注明顯增加[21]。此外，研究人員利用高分辨率三叉神經(jīng)痛刺激腦干成像方法探索偏頭痛的病理生理機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康人相比，偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作時(shí)，其下丘腦后部有更多的區(qū)域被激活，從而證明下丘腦在偏頭痛疼痛期的病理生理過程中具有至關(guān)重要的作用[22]。另一項(xiàng)重要的研究證實(shí)，在偏頭痛發(fā)作前24 h，下丘腦激活度及其與腦干的聯(lián)系增強(qiáng)，從而在頭痛發(fā)作期傳向三叉神經(jīng)脊束核[23]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，將電極置入中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）會(huì)引起偏頭痛發(fā)作，提示PAG 區(qū)域可能參與了偏頭痛的啟動(dòng)；研究還發(fā)現(xiàn)，PAG 體積膨大可能是偏頭痛腦部損害的直接證據(jù)，從而認(rèn)為該征象可能被作為偏頭痛的影像學(xué)標(biāo)志[24]。同樣，利用fMRI 技術(shù)觀察偏頭痛發(fā)作不同時(shí)期三叉神經(jīng)脊束核信號(hào)的變化，發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作間期三叉神經(jīng)脊束核的信號(hào)較正常對(duì)照組弱，而發(fā)作前期信號(hào)明顯增強(qiáng)，幾乎與對(duì)照組相當(dāng)，由此提示三叉神經(jīng)受到激活；在偏頭痛發(fā)作期，三叉神經(jīng)脊束核的信號(hào)再次顯著減弱。因此，這種周期性的三叉神經(jīng)脊束核激活現(xiàn)象有可能是偏頭痛的一種重要的發(fā)病機(jī)制，其信號(hào)變化可以用于預(yù)測(cè)下一次的頭痛發(fā)作[21]。此外，對(duì)視覺誘發(fā)的偏頭痛患者進(jìn)行血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）-fMRI 檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分患者在枕葉出現(xiàn)高信號(hào)之前或出現(xiàn)頭痛癥狀之前，其黑質(zhì)和紅核已出現(xiàn)增強(qiáng)信號(hào)，由此提示黑質(zhì)和紅核也參與了偏頭痛激活的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[25]?？傊X干的不同結(jié)構(gòu)在偏頭痛的觸發(fā)、疼痛傳入的失抑制、中樞敏化以及頭痛伴隨癥狀的發(fā)生中均起著重要的作用。

1.2 偏頭痛發(fā)作的周圍機(jī)制

三叉神經(jīng)脊束核活性的改變可以導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)的激活以及CGRP 的釋放，并且已得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[26]的證實(shí)。在鼠的硬腦膜、三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)脊束核中發(fā)現(xiàn)的CGRP 受體分布也進(jìn)一步證實(shí)了CGRP 在頭痛發(fā)生中的作用[27]。此后，在偏頭痛人群中發(fā)現(xiàn)了類似的機(jī)制，當(dāng)頭痛發(fā)作時(shí)，患者頸靜脈血中的CGRP 濃度升高[28]。由于CGRP 不能通過血腦屏障，因此外周血中增加的CGRP 被認(rèn)為來自于中樞以外的神經(jīng)分泌[29]。此外，偏頭痛治療藥物如曲普坦類不僅可以預(yù)防偏頭痛發(fā)作，還能降低血液中CGRP 的濃度[30-31]。因此，目前較為明確的結(jié)論是偏頭痛與CGRP 釋放密切相關(guān)，并且已證實(shí)CGRP 來源于三叉神經(jīng)C 纖維[32]，繼而激活A(yù)δ 神經(jīng)元，而Aδ 神經(jīng)纖維被認(rèn)為可以傳遞來自于周圍的痛覺信號(hào)，而這些信號(hào)的傳遞很有可能就是偏頭痛信號(hào)的來源。當(dāng)前作用于CGRP/CGRP 受體的新型偏頭痛治療藥物的有效性進(jìn)一步佐證了疼痛來源于Aδ 神經(jīng)纖維，因?yàn)閭鬟f疼痛的神經(jīng)纖維是外周系統(tǒng)里唯一含有CGRP 受體的神經(jīng)纖維[32-33]。

近年來，越來越多的研究證實(shí)三叉神經(jīng)末梢激活后可以逆向釋放CGRP、P 物質(zhì)和NKA 等活性物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥[19]。神經(jīng)遞質(zhì)可以作用于血管壁，引起血管擴(kuò)張、血漿蛋白滲出和血小板活化，并進(jìn)一步釋放其他炎癥因子[34]。神經(jīng)源性炎癥所致的三叉神經(jīng)纖維致敏（周圍性致敏）可使原本處于疼痛閾值以下的一些非有害刺激也能引發(fā)頭痛或使頭痛加重[11]。

2 偏頭痛的治療

偏頭痛是一種慢性的發(fā)作性疾病。目前，大多數(shù)研究認(rèn)為偏頭痛無法根治，但可以有效控制。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)積極地對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)教育，幫助其確立科學(xué)理性的防治觀念和目標(biāo)、保持健康的生活方式以及尋找并盡量避免各種偏頭痛誘發(fā)因素。此外，堅(jiān)持撰寫頭痛日記，對(duì)于偏頭痛的診斷、嚴(yán)重程度的評(píng)估以及預(yù)防和治療均具有重要意義。偏頭痛的治療目標(biāo)是通過積極的非藥物或藥物治療以減輕頭痛發(fā)作的程度和頻率，甚至終止頭痛發(fā)作，并且緩解伴發(fā)癥狀，預(yù)防頭痛復(fù)發(fā)，從而改善生活質(zhì)量[6]。

2.1 偏頭痛的非藥物治療

由于當(dāng)前的藥物治療難以避免會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)藥物不耐受或引發(fā)明顯的不良反應(yīng)，因此療效往往遠(yuǎn)低于預(yù)期，由此導(dǎo)致治療依從性較低，并且易引發(fā)其他并發(fā)癥[35]。如果部分患者不愿接受藥物治療可能帶來的不良反應(yīng)時(shí)，臨床醫(yī)師還可以采用一系列非藥物治療方法。偏頭痛的非藥物治療方法主要包括物理療法（磁療、氧療以及神經(jīng)刺激技術(shù)如迷走神經(jīng)和經(jīng)顱電刺激等[8]）、心理疏導(dǎo)、保持健康生活方式（健康飲食、營(yíng)養(yǎng)均衡以及生活規(guī)律）以及避免偏頭痛的各類誘因等。

2.2 偏頭痛的藥物治療

偏頭痛的藥物治療分為急性期治療和預(yù)防性治療。急性期治療是為了取得最佳療效，通常在癥狀起始時(shí)立即服藥。急性期治療藥物包括非特異性止痛藥如非甾體抗炎藥（non-steroid antiinflammatory drug，NSAID）和阿片類藥物，以及特異性藥物如麥角類制劑和曲普坦類藥物[6]。偏頭痛急性期治療的有效性與偏頭痛的慢性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)[12]?？傮w而言，偏頭痛的藥物治療應(yīng)根據(jù)頭痛程度、伴隨癥狀以及既往用藥情況等進(jìn)行綜合考慮，開展個(gè)體化治療。目前，偏頭痛的藥物治療已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，新的藥物包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）1F受體激動(dòng)劑、CGRP 受體阻滯劑以及抗CGRP 單克隆抗體。

新的治療方法意味著偏頭痛管理模式的變化，也給廣大患者帶來了新的希望[36]。

2.2.1 偏頭痛急性期藥物治療

偏頭痛急性期治療藥物包括非特異性藥物和特異性藥物2 類，其治療目標(biāo)是快速止痛、持續(xù)止痛、減少本次頭痛再發(fā)、恢復(fù)患者功能以及減少醫(yī)療資源浪費(fèi)。目前用于偏頭痛急性期治療的藥物各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但并沒有一種藥物能夠適用于所有患者。2015 年，美國(guó)頭痛協(xié)會(huì)基于循證醫(yī)學(xué)原則對(duì)急性偏頭痛藥物治療指南進(jìn)行修訂，提出將任何形式的曲普坦類藥物、對(duì)乙酰氨基酚、NSAID（包括阿司匹林、雙氯芬鈉、布洛芬和萘普生）、舒馬曲坦或萘普生以及對(duì)乙酰氨基酚或阿司匹林或咖啡因復(fù)方制劑等作為急性偏頭痛的A 級(jí)推薦，而將在以往認(rèn)為有效的普魯氯嗪和雙氫麥角堿下調(diào)推薦等級(jí)為可能有效（B 級(jí)推薦）。

NSAID 通過抑制環(huán)氧合酶，影響花生四烯酸的代謝，阻礙前列腺素合成酶的作用，減少前列腺素的合成，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱等療效，既能緩解頭痛癥狀，又對(duì)三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)性炎癥具有抗炎作用[37]。目前，基于隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果以及循證醫(yī)學(xué)原則，推薦等級(jí)為A 的具有代表性的NSAID 包括布洛芬、萘普生、乙酰水楊酸（即阿司匹林）和雙氯芬酸等（表1）。這類藥物的不良反應(yīng)相對(duì)較少，可作為輕至中度偏頭痛發(fā)作的首選一線藥物[38]。

曲普坦類主要是針對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的5-HT 能激動(dòng)劑。臨床實(shí)踐證實(shí)，曲普坦類是治療急性偏頭痛最有效的藥物之一。曲普坦類作為偏頭痛發(fā)作的特異性治療藥物，其療效和安全性均獲得大樣本隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的證實(shí)[39]。曲普坦類正式獲批用于偏頭痛治療，為偏頭痛的急性期治療揭開了新的篇章。隨著曲普坦類家族的逐漸壯大，也同時(shí)宣告了麥角類衍生物時(shí)代的終結(jié)。曲普坦類在頭痛期的任何時(shí)間使用均有效，且越早使用的效果越好。此外，患者對(duì)一種曲普坦類無反應(yīng)，仍可能對(duì)另一種有反應(yīng)。雖然曲普坦類用于偏頭痛急性期治療的療效已獲得證實(shí)，但仍有約40%的患者對(duì)其耐藥。這類選擇性的5-HT1B和5-HT1D受體激動(dòng)劑通過收縮顱內(nèi)血管以及對(duì)三叉神經(jīng)和三叉神經(jīng)頸復(fù)合體系統(tǒng)的抑制，發(fā)揮治療效果[30]。然而，由于曲普坦類屬于血管收縮劑，因此不適于心血管疾病患者。此外，出于對(duì)安全問題的考慮，不主張?jiān)谙日灼谑褂们仗诡怺40]。

表1 偏頭痛急性期治療常用NSAID 的劑量及相關(guān)推薦

特異性藥物曲普坦類和非特異性藥物NSAID作為偏頭痛急性期治療的一線藥物，其治療原則應(yīng)遵循“分層治療”。對(duì)于輕至中度偏頭痛發(fā)作，首選口服NSAID；對(duì)于中至重度偏頭痛發(fā)作，首先推薦口服或鼻噴曲普坦類以及麥角堿和咖啡因復(fù)合物，并且應(yīng)當(dāng)在偏頭痛發(fā)作早期給藥。止吐藥作為輔助用藥，用于減輕患者的惡心和嘔吐癥狀。此外，相比單獨(dú)使用1 種藥物，曲普坦類與NSAID 聯(lián)合用藥被證實(shí)可以取得更好的療效。對(duì)于偏頭痛持續(xù)狀態(tài)，靜脈使用激素是首選治療。

對(duì)乙酰氨基酚適用于輕至中度偏頭痛的治療，是兒童和孕婦偏頭痛發(fā)作的一線選擇。由于阿片類藥物會(huì)引起較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此不推薦用于急性偏頭痛的治療。為了預(yù)防藥物過度使用性頭痛，建議急性期止痛治療的天數(shù)每月＜10 d[41]。

鑒于目前認(rèn)為偏頭痛是基因相關(guān)疾病，因此基因因素、偏頭痛的病因和慢性偏頭痛的轉(zhuǎn)化對(duì)藥物治療敏感性均存在一定程度的影響，由此也提出了個(gè)體化治療的可能性和必要性，以求獲得更佳療效[42]。

目前較受關(guān)注的偏頭痛發(fā)病機(jī)制之一是三叉神經(jīng)激活，繼而導(dǎo)致某些神經(jīng)肽類遞質(zhì)的釋放[包括CGRP、P 物質(zhì)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP）和一氧化氮等]，這些遞質(zhì)可引發(fā)外周腦膜血管擴(kuò)張，并刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)前普遍的觀點(diǎn)是，CGRP 從三叉神經(jīng)系統(tǒng)被釋放至中央突觸部位，并經(jīng)由腦干和中腦的感覺神經(jīng)，被傳遞至更高一級(jí)的痛覺中樞區(qū)域，然后與位于血管平滑肌細(xì)胞上的CGRP 受體相結(jié)合，引起反應(yīng)性的血管擴(kuò)張，最終導(dǎo)致神經(jīng)血管源性頭痛（即偏頭痛）。目前已有一些針對(duì)CGRP 誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張機(jī)制的治療性藥物正處于臨床研究階段，并且已獲得充分的證據(jù)支持，為偏頭痛的治療帶來了新的曙光[42]。其中，用于急性期治療的2 類藥物（Gepant 類藥物和Ditans 類藥物）已獲批上市，而針對(duì)CGRP 的單克隆抗體則被用于偏頭痛的預(yù)防性治療。

CGRP 受體拮抗劑的代表性藥物是Gepant 類藥物，這是一種非肽類CGRP，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CGRP 受體，從而抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的活性，其效力類似于曲普坦類，但因其不會(huì)引發(fā)血管收縮作用，因此不會(huì)帶來與之相關(guān)的不良反應(yīng)。此外，Gepant 類藥物相較于曲普坦類，表現(xiàn)出更為持久的抗偏頭痛療效[43]。

與曲普坦類不同的是，Ditans 類藥物是選擇性5-HT1F激動(dòng)劑，能夠減少三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和CGRP 的釋放，因此同樣能夠取得類似的偏頭痛治療效果[44]。然而，由于Ditans類藥物不與5-HT1B和5-HT1D受體結(jié)合，因此不會(huì)引發(fā)周圍血管的收縮，所以顯示出更好的藥物耐受性，與周圍血管收縮相關(guān)的禁忌證也較少[45]。最常用的Ditans 類藥物是Lasmiditan，其在心血管疾病高危的偏頭痛患者中被證實(shí)有效且耐受性良好，由此拓展了急性偏頭痛的治療[46]；并且對(duì)于曲普坦類治療無效的患者，Lasmiditan 很有可能被批準(zhǔn)為相對(duì)適合的二線治療選擇，或者在合并心血管疾病的偏頭痛患者中作為一線治療選擇[47-48]。作為一種頗受矚目的偏頭痛急性期治療藥物，Lasmiditan 有望在2019 年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)，從而解決急性偏頭痛治療現(xiàn)狀中的一些問題。

2.2.2 偏頭痛的預(yù)防性治療

研究發(fā)現(xiàn)，在致殘程度和發(fā)作頻率均符合偏頭痛預(yù)防治療指征的患者中，約有一半的男性患者和1/3 的女性患者未接受正規(guī)的預(yù)防性治療[49]。預(yù)防性治療的目的是降低偏頭痛發(fā)作頻率、縮短偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、減輕偏頭痛發(fā)作的嚴(yán)重程度以及減少功能損害，從而提高偏頭痛急性發(fā)作期治療的療效[50]。

目前用于偏頭痛預(yù)防性治療的傳統(tǒng)藥物主要包括β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、NSAID 以及其他種類的藥物（表2）[18]。其中，β 受體阻滯劑在預(yù)防性治療方面的效果明確，而證據(jù)最為充分的是普萘洛爾和美托洛爾（A 級(jí)推薦）。在眾多的鈣離子通道阻滯劑中，氟桂利嗪預(yù)防偏頭痛的證據(jù)充分（A 級(jí)推薦）；多項(xiàng)有關(guān)尼莫地平預(yù)防偏頭痛的研究顯示，尼莫地平的療效與安慰劑無顯著差異。在抗癲癇藥中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)丙戊酸（≥600 mg/d）預(yù)防偏頭痛有效（A 級(jí)推薦）；托吡酯（25～100 mg/d）對(duì)發(fā)作性和慢性偏頭痛均顯示出明確的療效（A 級(jí)推薦），并且有可能對(duì)藥物過度使用性頭痛有效[50]；其他抗癲癇藥如拉莫三嗪和奧卡西平等，均被證實(shí)無效。此外，在抗抑郁藥中，目前只有阿米替林獲得多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)，但鑒于阿米替林的不良反應(yīng)，目前并不將其作為首選用藥；文拉法辛和阿米替林的雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)2 者的療效相當(dāng)，均為B 級(jí)推薦。盡管各類偏頭痛預(yù)防性治療藥物作用于不同的通道或受體位點(diǎn)，但都可能通過調(diào)節(jié)類似的通道或類似的偏頭痛發(fā)病機(jī)制以發(fā)揮預(yù)防性治療作用。例如，普萘洛爾、托吡酯、丙戊酸、阿米替林[51]以及氟桂利嗪[52]，甚至是CGRP 受體拮抗劑[53]，都被證實(shí)能夠抑制皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制（cortical spreading depression，CSD）。

早期針對(duì)A 型肉毒毒素（type A botulinum toxin，BTX-A）預(yù)防偏頭痛的臨床研究得出了不確定的結(jié)論，究其原因可能與方法學(xué)缺陷以及方法不一致有關(guān)，主要是注射方法和劑量不同[54-55]。SHUHENDLER 等[56]對(duì)8 項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果未能證實(shí)在發(fā)作性偏頭痛的治療中，BTX-A 的療效優(yōu)于安慰劑。2009 年開展了針對(duì)慢性偏頭痛的預(yù)防性研究PREEMPT（PREEMPT 1 和PREEMPT 2），共入組1 384 例慢性偏頭痛患者；在為期56 周的研究期間，患者隨機(jī)接受2 次BTX-A 或安慰劑注射（1 次/12周），接著隨訪32 周；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BTX-A 組的頭痛發(fā)作次數(shù)和頭痛天數(shù)均少于安慰劑組。此外，對(duì)BTX-A 與托吡酯和丙戊酸預(yù)防慢性偏頭痛的療效進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)療效相當(dāng)，且BTX-A 的耐受性更好[1,57]。

不同于其他的CGRP 受體阻滯劑，抗CGRP單克隆抗體由于具有更長(zhǎng)的半衰期以及更快的起效時(shí)間，在偏頭痛的預(yù)防性治療中取得了充分的證據(jù)支持[30]。相較于CGRP 受體拮抗劑，單克隆抗體具有高度選擇性，能夠避免受體拮抗劑的不良反應(yīng)。此外，不同的研究顯示人源化抗CGRP單克隆抗體能夠顯著減少偏頭痛的發(fā)作頻率[58]。迄今為止，已有4 種針對(duì)CGRP 的單克隆抗體進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床應(yīng)用，其中已有3 種獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的授權(quán)，用于偏頭痛的預(yù)防性治療[36]。2018 年5 月17 日，全球首個(gè)針對(duì)CGRP 受體的單克隆抗體Erenumab（AIMOVIGTM）由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。Erenumab的臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，Erenumab減少每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)的療效顯著；此外，Erenumab 還可以有效緩解先前對(duì)多種預(yù)防手段無應(yīng)答的難治性偏頭痛患者的癥狀，降低偏頭痛的發(fā)作頻率[59]。2018 年9 月15 日，第2 種直接抑制CGRP 的單克隆抗體Fremanezumab（Ajovy）也獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)remanezumab 能夠顯著減少偏頭痛發(fā)作的天數(shù)、頭痛持續(xù)時(shí)間以及急性期的藥物使用；此外，與對(duì)照組相比，F(xiàn)remanezumab組患者的殘疾功能顯著減輕，生活質(zhì)量明顯改善；Fremanezumab 的另一優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在這是第1 種，也是迄今為止唯一一種僅需要每月甚至每季度給藥1 次的偏頭痛預(yù)防性治療藥物[60]。幾乎同時(shí)（2018 年9 月27 日），Galcanezumab（EmgalityTM）的上市也給廣大的偏頭痛患者帶來了希望。研究數(shù)據(jù)顯示，Galcanezumab 對(duì)于發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛，都能顯著減少偏頭痛發(fā)作的天數(shù)。

表2 偏頭痛預(yù)防性治療藥物的選擇及用法推薦

3 總結(jié)

近年來，盡管偏頭痛的臨床研究發(fā)展迅速，但是偏頭痛的發(fā)病機(jī)制仍未得到闡明，偏頭痛的治療仍然面臨著挑戰(zhàn)。多年來，大多數(shù)偏頭痛患者選擇聯(lián)合使用NSAID 與其他化合物（如咖啡因、麥角類衍生物和巴比妥類等）治療急性發(fā)作，但這些化合物，乃至于曲普坦類的過度使用，已被證實(shí)是藥物過度使用性頭痛的罪魁禍?zhǔn)?。因此，?duì)偏頭痛進(jìn)行預(yù)防性治療顯得尤為重要。此外，仍有相當(dāng)一部分偏頭痛患者對(duì)治療不敏感。因此，未來的研究應(yīng)著眼于發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。近年來，單克隆抗體在偏頭痛治療領(lǐng)域的問世，標(biāo)志著偏頭痛的防治進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。相信隨著新的研究結(jié)果以及臨床證據(jù)的不斷出現(xiàn)，對(duì)偏頭痛預(yù)防性治療藥物的認(rèn)識(shí)也將不斷得到完善。