?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌有效性與安全性的Meta分析

林巍 李美霞 盧偉 伍成德 馬西淼 李禮 符芳永

中圖分類號(hào) R734 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）04-0533-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.20

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集埃克替尼或?？颂婺崧?lián)合常規(guī)治療或聯(lián)合其他藥物治療（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)治療或其他藥物（對(duì)照組）治療晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。經(jīng)篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入27項(xiàng)RCT，合計(jì)2 345例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]、疾病控制率[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]均顯著高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01] 顯著低于對(duì)照組。結(jié)論：?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的有效性與安全性均較好。

關(guān)鍵詞 ?？颂婺?；晚期非小細(xì)胞肺癌；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of icotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane library， PubMed， Sciencedirect， CNKI， Wanfang database and VIP， RCTs about icotinib or icotinib combined with routine treatment or with other drugs （trial group） versus routine treatment or other drugs （control group） in the treatment of advanced NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation with Cochrane collaboration bias risk assessment tool 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 27 RCTs were included， involving 2 345 patients. Results of Meta-analysis showed that response rate [OR=1.64， 95%CI（1.36， 1.97）， P<0.000 01] and disease control rate [OR=1.68， 95%CI（1.39， 2.04）， P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group； the incidence of ADR in trial group [OR=0.59， 95%CI（0.48， 0.72）， P<0.000 01] was significantly lower than control group. CONCLUSIONS： Icotinib shows good efficacy and safety in the treatment of advanced NSCLC.

KEYWORDS Icotinib； Advanced non-small cell lung cancer； Efficacy； Safety； Meta-analysis

肺癌是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其發(fā)病率及病死率均較高；其可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC患者約占肺癌總患者數(shù)的80%～85%[1]，且大多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，以致療效和預(yù)后較差[2]。目前，肺癌的治療主要為手術(shù)、化療、放療、分子靶向結(jié)合個(gè)體化治療。近年來(lái)，分子靶向治療在晚期NSCLC的治療中已取得較好療效，如以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的靶向治療[3]。表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）作為治療NSCLC的常用臨床靶向藥物，如吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，已取得較好的效果[3]。?？颂婺崾俏覈?guó)，也是亞洲第一個(gè)自主研發(fā)成功的EGFR-TKIs，該藥于2011年6月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的治療[4]，其不良反應(yīng)以皮疹和腹瀉為主，但發(fā)生率較低[5]。

基于嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的Meta分析已被公認(rèn)為是評(píng)價(jià)干預(yù)措施療效的最高級(jí)別證據(jù)[6]。目前，關(guān)于?？颂婺釋?duì)比常規(guī)或其他藥物治療晚期NSCLC的Meta分析文獻(xiàn)較少。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 已確診的晚期NSCLC；患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予?？颂婺峄虬？颂婺崧?lián)合常規(guī)治療或聯(lián)合其他藥物治療；對(duì)照組患者給予常規(guī)治療或其他藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率（ORR）；②疾病控制率（DCR）；③不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率。按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）判定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）[5]。ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述文獻(xiàn)；②結(jié)局指標(biāo)未明確的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等。中文檢索詞為“埃克替尼 ”“ 凱美納” “晚期非小細(xì)胞肺癌”“非小細(xì)胞肺癌晚期”；英文檢索詞為“Icotinib” “Advanced non-small cell lung cancer ”“Advanced non-small cell lung carcinoma ”“NSCLC”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年5月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料內(nèi)容，包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、是否明確為EGFR突變型等。 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)方法是否正確；是否分配隱藏；是否采用盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來(lái)源[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。I 2<25%為低度異質(zhì)性，25%～50%為中度異質(zhì)性，>50%為高度異質(zhì)性，>70%為不能直接合并分析[8]。當(dāng)P>0.10，I 2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到文獻(xiàn)575篇，其中英文文獻(xiàn)86篇、中文文獻(xiàn)489篇；閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)發(fā)表及明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)516篇，進(jìn)一步閱讀后排除無(wú)法找到全文的文獻(xiàn)26篇。最終納入27篇文獻(xiàn)[9-35]，共計(jì)2 345例患者，其中試驗(yàn)組1 172例、對(duì)照組1 173例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

27項(xiàng)研究[9-35]均為RCT；有25項(xiàng)研究[9-19，21-23，25-35]描述了采用隨機(jī)方法；有3項(xiàng)研究[9，21，32]采用了盲法；所有研究均描述了分配隱藏方案，且均不清楚是否存在其他偏倚；所有研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告研究結(jié)果，詳見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 25項(xiàng)研究[9-22，24-27，29-35]報(bào)道了ORR。各研究間存在低度異質(zhì)性（P=0.41，I 2=4%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ORR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]。

2.3.2 DCR 26項(xiàng)研究[9-30，32-35]報(bào)道了DCR。各研究間存在低度異質(zhì)性（P=0.34，I 2=9%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者DCR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]。

2.3.3 ADR發(fā)生率 20項(xiàng)研究[9-13，15-16，18-20，22-27，29-31，33]報(bào)道了ADR發(fā)生率。各研究間存在高度異質(zhì)性（P=0.004，I 2=51%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ADR發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01]。

2.4 敏感性分析

以ADR發(fā)生率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，剔除易軍[10]和文兆明等[31]的研究后，余下各研究間異質(zhì)性較剔除前得到顯著控制[I 2=0%，OR=0.57，95%CI（0.46，0.71），P<0.000 01]，提示結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以O(shè)RR、DCR、ADR發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖5～圖7。由圖5、圖6可知，各研究散點(diǎn)分布在倒漏斗圖頂部，向中間集中，分布均勻，提示納入研究中ORR和DCR存在發(fā)表偏倚的可能性較小。由圖7可知，各研究散點(diǎn)分布在倒漏斗圖頂部，個(gè)別向周圍分散，分布不均勻，提示納入研究中ADR發(fā)生率存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 討論

近年來(lái)，關(guān)于?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC療效和安全性的研究較多，說(shuō)明埃克替尼的療效和安全性越來(lái)越得到人們的重視。

RCT是研究者們公認(rèn)的證據(jù)力最強(qiáng)的研究類型，因此基于嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT的Meta分析是評(píng)價(jià)干預(yù)措施療效的最高級(jí)別證據(jù)[6]。本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了埃克替尼治療晚期NSCLC的有效性和安全性。結(jié)果顯示，?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的療效顯著，ORR和DCR均顯著高于常規(guī)治療或者其他藥物治療者。安全性方面，?？颂婺嶂委熀驛DR發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療或者其他藥物治療者。

本次Meta分析結(jié)果顯示，有25項(xiàng)研究報(bào)道了ORR，26項(xiàng)研究報(bào)道了DCR，存在低度異質(zhì)性，結(jié)果可信。有20項(xiàng)研究報(bào)道了ADR發(fā)生率，存在高度異質(zhì)性。對(duì)其進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)易軍[10]和文兆明等[31]的研究對(duì)結(jié)果影響較大，是異質(zhì)性的主要來(lái)源。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC療效的研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，而埃克替尼治療晚期NSCLC的ADR發(fā)生率的研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

本研究的局限性為：未對(duì)治療方案、療程等進(jìn)行統(tǒng)一，可能會(huì)對(duì)合并的結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，本文結(jié)論有待更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-06-15 修回日期：2018-12-10）

（編輯：陳 宏）