復方丹參滴丸聯(lián)合激光光凝多點掃描治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果

高清垚　鄭睿

摘要?目的：探討復方丹參滴丸聯(lián)合激光光凝多點掃描治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果。方法：選取2014年1月至2016年1月解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院收治的2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變患者80例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=43）和對照組（n=37）。所有患者均接受在治療前，采用降血糖、降血壓等內(nèi)科治療，觀察組采取復方丹參滴丸聯(lián)合激光光凝，對照組采用單純激光光凝組治療。觀察2組治療前后視力、血管瘤、黃斑厚度和30°內(nèi)閾值敏感程度的變化;通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-1β（IL-1β）、血管內(nèi)皮細胞黏附分子1（VCAM-1）及核因子-κB（NF-κB）的變化。結果：治療3個月后，觀察組患者的視力、血管瘤、黃斑厚度、30°內(nèi)閾值敏感程度明顯改善;觀察組患者血清VEGF、IL-1β、VCAM-1及NF-κB都低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：復方丹參滴丸聯(lián)合激光激光光凝掃描能夠可有效改善視網(wǎng)膜組織的缺血缺氧狀態(tài)，黃斑厚度、30°內(nèi)閾值敏感度有效改善，提高患者生命質(zhì)量。

關鍵詞?復方丹參滴丸;激光多點掃描;糖尿病視網(wǎng)膜病變;血管內(nèi)皮生長因子;白細胞介素-1β;血管內(nèi)皮細胞黏附分子1;核因子-κB;三七總皂苷

Effects of Compound Danshen Dripping Pills Combined with Laser Photocoagulation on Diabetic Retinopathy

Gao Qingyao，Zheng Rui

（Department of Ophthalmology; The 940th Hospital of Joint Logistics Support force of Chinese People′s Liberation Army，Lanzhou 730050，China）

Abstract?Objective：To investigate the clinical effects of Compound Danshen Dripping Pills combined with laser photocoagulation on diabetic retinopathy.Methods：A total of 80 patients with type 2 diabetic retinopathy admitted in the 940th Hospital of Joint Logistics Support force of Chinese People′s Liberation Army from January 2014 to January 2016 were included as the research object，randomly divided into the treatment group（n=43）and the control group（n=37）.All patients had received hypoglycemic，hypotensive and other internal medicine treatments before the study.The treatment group was treated with Compound Danshen Dripping Pills combined with laser photocoagulation，while the control group only received laser photocoagulation treatment.The changes in visual acuity，hemangioma，macular thickness and threshold sensitivity within 30 degrees in two groups of patients before and after treatment; tested the changes in the levels of vascular endothelial growth factor（VEGF），interleukin 1β（IL-1β），vascular endothelial cell adhesion 1（VCAM-1）and nuclear factor kappa B（NF-κB）were observed by enzyme-linked immune sorbent assay（ELISA）.Results：After the treatment，the visual acuity，hemangioma，macular thickness，threshold sensitivity within 30 degrees of patients of the treatment group were significantly improved; the serum levels of VEGF，IL-1，VCAM-1 and NF-β Kappa B of patients in the treatment group were lower than those of the control group（P<0.05），whose difference was statistically significant.Conclusion：Compound Danshen Dripping Pills combined with laser photocoagulation can effectively improve the ischemia and hypoxia condition of the retinal tissue，as well as the threshold sensitivity within 30 degrees and the macular thickness，improve，and life quality of patients.

Key Words?Compound Danshen Dripping Pills; Laser Multi-point Scanning; Diabetic retinopathy; Vascular endothelial growth factor; Interleukin-1β; Vascular endothelial cell adhesion molecule 1; Nuclear factor Kappa B; Panax Notoginseng Saponins

中圖分類號：R289.5;R587.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.024

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥。DR的特征為視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)中的微動脈瘤、滲出、新血管形成、玻璃體出血等，其可引起不同程度的視力喪失或不可逆失明。30%以上的患者有DR[1]。此外，1/4的DR患者發(fā)展為嚴重的視覺障礙[2]，這主要歸因于糖尿病性黃斑水腫和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）。長期高血糖或血糖波動可引起血管結構、血液成分、血流動力學異常，以及體內(nèi)一系列代謝紊亂。目前，長期控制血糖，血壓和血脂水平在正常范圍內(nèi)仍是延緩DR發(fā)展的重要措施。對于非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR），激光光凝術和手術治療是最常用的治療方法，但是，對視網(wǎng)膜病變或黃斑出血和水腫，抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物在臨床治療中廣泛應用[3]。然而，這些治療方法不能扭轉現(xiàn)有的視網(wǎng)膜損傷。如果NPDR不能有效的預防和治療，視力會嚴重損壞。雖然DR已被廣泛研究，目前還沒有有效的和公認的藥物可以防止或逆轉DR的病情進展，因此，應該開發(fā)新的治療策略以減輕DR進展。中藥治療DR具有多靶點多層次的特點，在治療DR方面有其獨特優(yōu)勢，已成為防治DR的重要組成部分?，F(xiàn)選擇復方丹參滴丸聯(lián)合激光光凝多點掃描治療早期DR，報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2014年到1月到2016年1月在解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院眼科確診為2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變80例（143眼）作為研究對象，均符合2型糖尿病的診斷標準。80例患者隨機分為激光聯(lián)合復方丹參滴丸（觀察組）43例（74眼），其中男16例，女27例;年齡52～78歲，糖尿病病程5～21年;單純激光組（對照組）37例（69眼），其中男14例，女23例，年齡50～79歲，糖尿病病程6～23年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?診斷標準

符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》對糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的診斷標準[4]?；颊呋A狀況良好，可耐受治療過程。

1.3?納入標準

凡納入觀察的病例均符合以下條件：1）在治療前3個月血液中糖化血紅蛋白低于8%，2）眼底狀況無明顯加重期。

1.4?排除標準

1）其他視網(wǎng)膜疾病、青光眼、眼底疾病;2）葡萄膜炎，視網(wǎng)膜脫離的患者，或視神經(jīng)疾病;3）有嚴重的心，肝，或造血系統(tǒng)疾病;4）由糖尿病腎病引起的腎功能衰竭患者;5）妊娠或哺乳期患者或患有精神病患者

1.5?脫落與剔除標準

1）患者依從性差（試驗用藥依從性<80%或>120%），或者在試驗過程中使用本方案禁止使用除試驗藥物以外的其他西藥者;2）試驗過程中，患者罹患其他疾病，影響試驗療效和安全性判斷者;3）因各種原因患者不再接受試驗藥物或未復診且失去聯(lián)系者。

1.6?治療方法

2組患者在治療前，采用降血糖、降血壓等內(nèi)科治療。待控制空腹血糖≤7 mmol/L，高血壓≤140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）后，觀察組采用美國IRIDEX GL眼科激光機作激光治療，對伴有臨床意義的黃斑水腫（GSME）的輕到中度NPDR行532 nm激光局灶性光凝和格柵樣光凝;對于重度NPDR以及PDR分3～4次行全視網(wǎng)膜光凝;對其中伴有CSME的DR，先行黃斑部局灶性光凝和格柵樣光凝，再行全視網(wǎng)膜光凝。并加用復方丹參滴丸（天士力制藥集團股份有限公司，國藥準字Z10950111），1.5 g/次，3次/d。對照組僅采用激光治療，方法同上。2組治療周期為3個月。

1.7?觀察指標

1）視力與眼底變化：觀察治療前后2組視力、血管瘤、黃斑厚度和30°內(nèi)閾值敏感程度的變化。2）通過酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）進行檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-1β（IL-1β）、血管內(nèi)皮細胞黏附分子1（VCAM-1）及核因子-κB（NF-κB）的變化。3）安全評價和不良事件：治療前后分別進行血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、尿糖檢測，進行安全性評價。

1.8?療效判定標準

顯效：患者眼底出血以及出血滲出病變均有所改善，明顯吸收了眼底水腫病變，經(jīng)視力表檢測，其改善程度在2行以上;有效：患者眼底出血以及出血滲出病變均為部分性改善，吸收了部分眼底水腫病變，經(jīng)視力表檢測，其改善程度為1～2行;無效：患者眼底出血以及出血滲出病變并沒有改善或者有所加重，無眼底水腫病變吸收出現(xiàn)，視力表檢測沒有發(fā)現(xiàn)改善。

1.9?統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.00統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結果

2.1?2組患者臨床療效比較

觀察組顯效21例，占48.83%;有效16例，占37.20%;無效6例，占13.95%，總有效率為95.89%。對照組顯效17例，占45.94%;有效11例，占29.72%;無效9例占24.32%，總有效率為75.68%，2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者眼底檢查結果比較

治療前，2組患者的視力、血管瘤、黃斑厚度、30°內(nèi)閾值敏感度差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，2組均較治療前顯著改善，觀察組組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者VEGF、IL-1β、VCAM-1及NF-κB比較

治療前，2組患者的患者血清VEGF、IL-1β、VCAM-1及NF-κB差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，觀察組患者血清VEGF、IL-1β、VCAM-1及NF-κB均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?安全性評價

治療前后，2組患者的血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、尿糖檢測功能無明顯變化（P>0.05）。觀察組1例患者伴有胃部不適，不良反應發(fā)生率為2.35%;對照組無不良反應，2組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。停藥后不良反應均自行消失。

3?討論

DR發(fā)生反映糖尿病代謝紊亂及內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)對視網(wǎng)膜的影響。雖然糖尿病引起的視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥已被廣泛研究，但對其機制和因素尚未完全明了。PPDR的病理學比NPDR的病理學更嚴重[5]，即脆性和異常血管的生長。因此，應在DR的早期對NPDR進行積極治療，以延遲視網(wǎng)膜病變進展，維持視力，改善生命質(zhì)量。NPDR的基本病理變化已被證實，如選擇性視網(wǎng)膜毛細血管周細胞喪失、基底膜增厚、微血管瘤形成，增生內(nèi)皮炎和新生血管形成[6]。然而，DR的發(fā)病機制尚未闡明;糖尿病的血液高黏度在臨床和實驗研究中被廣泛證實，這可能導致視網(wǎng)膜缺血并加速DR進展[7]。在高血液黏度的情況下，紅細胞顯示低變形性和高聚集，這可以減少血流量;因此，微血栓易于發(fā)生，這可能阻塞毛細血管并導致視網(wǎng)膜組織缺氧缺血[8]。作為早期DR的標記的微動脈瘤是由視網(wǎng)膜血管床在視網(wǎng)膜組織超缺血情況下補償性擴大和擴張形成的。正常條件下的視網(wǎng)膜組織具有整合的抗氧化酶系統(tǒng)，而糖尿病患者的視網(wǎng)膜組織具有紊亂的抗氧化酶系統(tǒng)。同時，糖尿病患者的纖維蛋白溶解功能受到影響。組織型纖溶酶原激活劑的活性顯著下降，而纖溶酶原激活物抑制劑的活性明顯增加。兩者都是纖維蛋白溶解系統(tǒng)中的關鍵物質(zhì)。它們之間的動態(tài)平衡防止血栓形成并維持正常的血液循環(huán)。當糖尿病性視網(wǎng)膜病變嚴重時，纖維蛋白溶解活性低。血漿的纖維蛋白溶解功能的破壞是由于血管內(nèi)皮細胞的損傷和周細胞損失。

復方丹參滴丸主要由丹參、三七、冰片等組成，已用來治療各種臨床疾?。ㄓ绕涫切难芗膊。?。丹參具有抗氧化作用，如降低MDA含量和增加SOD活性來保護血管內(nèi)皮細胞[9]。這些抗氧化作用改善微循環(huán)障礙，從而增加血流量。三七具有活血止血功效。三七總皂苷（PNSs）是三七的主要活性成分，還具有抗糖尿病的潛力[10]。冰片是芳香類的中藥，常用來引導其他成分的靶組織[11]。復方丹參滴丸可改善局部組織的血流量，防止血栓形成和通過其清除自由基的能力保護血管內(nèi)皮細胞[12]。

視網(wǎng)膜缺血誘導VEGF釋放，是視網(wǎng)膜增生性反應的啟動因素。VEGF參與DR的發(fā)展，是一種直接反映視網(wǎng)膜新生血管進程的重要分子信號。在糖尿病患者的角膜和視網(wǎng)膜中可以發(fā)現(xiàn)VEGF水平升高，通過阻止VEGF受體激酶活性，能夠完全阻止視網(wǎng)膜新生血管[13]。IL-1β對細胞免疫的激活起調(diào)節(jié)作用，參與機體多系統(tǒng)。當IL-1β作用于視網(wǎng)膜色素上皮細胞，促使其合成膠原，形成膠原沉積，參與增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理過程。當糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血管內(nèi)皮細胞受到TNF-α及VFGE等炎性反應遞質(zhì)刺激后將會產(chǎn)生VCAM-1，同時表達在細胞膜上，介導中性粒細胞和內(nèi)皮細胞之間的黏附，最終造成血管內(nèi)皮細胞功能和白細胞的損傷[14-15]。有研究表明，NF-κB可以促進VEGF及其蛋白的表達，增加視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞增殖[16]。因此，認為NF-κB的水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度有關。

在本研究中，經(jīng)過3個月的治療，復方丹參滴丸聯(lián)合激光光凝多點掃描能夠有效使VEGF、IL-1β、VCAM-1及NF-κB恢復至正常水平，并且能夠有效改善患者的視力，好于單獨使用激光光凝進行治療患者的臨床療效。復方丹參滴丸聯(lián)合激光光凝掃描能夠可有效改善視網(wǎng)膜組織的缺血缺氧狀態(tài)，黃斑厚度、30°內(nèi)閾值敏感程度有效改善，提高患者生命質(zhì)量。

參考文獻

[1]Fox CS，Golden SH，Anderson C，et al.Update on Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of Recent Evidence：A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association[J].Diabetes Care，2015，38（9）：1777-1803.

[2]Yi B，Huang G，Zhou Z.Different role of zinc transporter 8 between type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Investig，2016，7（4）：459-465.

[3]Buchanan TA，Xiang AH，Page KA.Gestational diabetes mellitus：risks and management during and after pregnancy[J].Nat Rev Endocrinol，2012，8（11）：639-649.

[4]黃燕卿，許鍛煉，蔡幼妹，等.羥苯磺酸鈣膠囊聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2018，34（23）：2707-2710.

[5]Ewald N，Hardt PD.Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2013，19（42）：7276-7281.

[6]Sacks DB，Arnold M，Bakris GL，et al.Executive summary：guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus[J].Clin Chem，2011，57（6）：793-798.

[7]Stein JH，Asthana A，Smith SS，et al.Smoking cessation and the risk of diabetes mellitus and impaired fasting glucose：three-year outcomes after a quit attempt[J].PLoS One，2014，9（6）：e98278.

[8]Music M，Dervisevic A，Pepic E，et al.Metabolic Syndrome and Serum Liver Enzymes Level at Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J].Med Arch，2015，69（4）：251-255.

[9]Recommendations on the Clinical Use of Compound Danshen Dripping Pills[J].Chin Med J（Engl），2017，130（8）：972-978.

[10]Guo J，Yong Y，Aa J，et al.Compound danshen dripping pills modulate the perturbed energy metabolism in a rat model of acute myocardial ischemia[J].Sci Rep，2016，6：37919.

[11]Vasant MS，Kim IS，Choi DK.Recent Update on the Role of Chinese Material Medica and Formulations in Diabetic Retinopathy[J].Molecules，2017，22（1）：E76.

[12]顧玉，陳燕紅，王錫惠.復方丹參滴丸聯(lián)合普萘洛爾治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（2）：351-354.

[13]段娜，戴丹，周靈.血栓通聯(lián)合眼底激光對糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫患者血清NOS、VEGF和IL-6的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38（18）：2751-2753，2757.

[14]Ved N，Hulse RP，Bestall SM，et al.Vascular endothelial growth factor-A165b ameliorates outer-retinal barrier and vascular dysfunction in the diabetic retina[J].Clin Sci（Lond），2017，131（12）：1225-1243.

[15]Osaadon P，F(xiàn)agan XJ，Lifshitz T，et al.A review of anti-VEGF agents for proliferative diabetic retinopathy[J].Eye（Lond），2014，28（5）：510-520.

[16]Feng H，Su R，Song Y，et al.Positive Correlation between Enhanced Expression of TLR4/MyD88/NF-κB with Insulin Resistance in Placentae of Gestational Diabetes Mellitus[J].PLoS One，2016，11（6）：e0157185.