基于因子分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘乙型肝炎肝硬化中醫(yī)用藥配伍規(guī)律

龍遠(yuǎn)雄 孫克偉 雍蘇南

〔摘要〕 目的 分析中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化用藥配伍規(guī)律，為臨床治療提供用藥指導(dǎo)。方法 收集本院2016年6月-2017年12月符合入選條件的165例乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，運(yùn)用因子分析與關(guān)聯(lián)規(guī)則等方法對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘。結(jié)果 納入處方總數(shù)共206個(gè)，共198味中藥，使用頻次排名前10的中藥依次為：白術(shù)、茯苓、澤瀉、茵陳蒿、甘草、柴胡、黃芪、丹參、鱉甲、白芍;常用的2味藥物組合模式38組，3味強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合5個(gè);因子分析法將藥物按其功效進(jìn)行歸類，主要分為6大類。結(jié)論 本院乙型肝炎肝硬化體現(xiàn)的主要治法：清熱利濕，活血祛瘀、通絡(luò)軟堅(jiān)， 疏肝健脾，健脾利濕，補(bǔ)益肝腎，溫補(bǔ)脾腎，該研究可為乙型肝炎肝硬化的中醫(yī)藥治療提供一定參考。

〔關(guān)鍵詞〕 乙型肝炎;肝硬化;中醫(yī)藥治療;配伍規(guī)律

〔中圖分類號(hào)〕R256.4;R575.2? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.06.021

〔Abstract〕 Objective To analyze the compatibility law of traditional Chinese medicine （TCM） in the treatment of hepatitis B cirrhosis， and to provide medication guidance for clinical treatment. Methods The clinical data of 165 patients with hepatitis B cirrhosis in our hospital from June 2016 to December 2017 were collected， and the compatibility law were explored by methods like factor analysis and association rules. Result There were 206 prescriptions included， with a total of 198 kinds of TCM. The top 10 kinds of TCM used were： Rhizoma Atractylodis Macrocephalae， Poria， Rhizoma Alismatis， Herba Artemisiae Scopariae， Radix et Rhizoma Glycyrrhizae， Radix Bupleuri， Radix Astragali， Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae， Carapax Trionycis and Radix Paeoniae Alba. There were 38 commonly used couplet medicines and 5 strongly associated combinations of 3 kinds of TCM. According to the functions， the TCM was classified into 6 major categories by factor analysis. Conclusion The main treatment methods of hepatitis B cirrhosis in our hospital are： clearing heat and draining dampness， invigorating blood and dissolving stasis， unblocking the collaterals and softening hard masses， soothing the liver and strengthening the spleen， strengthening the spleen and draining dampness， replenishing and boosting the liver and kidney， as well as warming and replenishing the spleen and kidney. This study can provide certain references for TCM therapy in hepatitis B cirrhosis.

〔Keywords〕 hepatitis B; liver cirrhosis; TCM therapy; compatibility law

乙肝后肝硬化主要是由乙肝病毒感染導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)的損害，大量炎癥因子釋放引起肝星狀細(xì)胞活化，大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，纖維組織增生，出現(xiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)的改變，是慢性乙型肝炎發(fā)展的晚期階段[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前我國(guó)乙肝患者將近1億，約有25%的患者轉(zhuǎn)為肝硬化，一旦進(jìn)入失代償期，其治療難度和病死率都會(huì)加大，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。本院是國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地，肝衰竭、乙肝肝硬化是基地研究的重點(diǎn)病種，在早期本院率先提出了慢性重型肝炎的“陽(yáng)黃-陰陽(yáng)黃-陰黃”辨證論治模式[2]，對(duì)乙型肝炎肝硬化的治療總體有效率位居國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，為更好總結(jié)其用藥規(guī)律，現(xiàn)將對(duì)其進(jìn)行挖掘分析，以為乙肝肝硬化中醫(yī)藥治療提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1? 研究資料

選取2016年6月-2017年12月在本院住院并符合入選條件的165例乙肝肝硬化患者的臨床資料為研究數(shù)據(jù)，采集患者基本信息（住院號(hào)、姓名、性別、年齡等）、患者癥狀、中西醫(yī)診斷以及中藥處方等信息，建立Access數(shù)據(jù)庫(kù)。納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)如下：

1.1.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年由中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)制訂的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[3]以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年）[4]，第一診斷明確為乙型肝炎肝硬化;（2）病歷中患者癥狀、證型、治法、方藥以及相關(guān)檢驗(yàn)檢查信息等記錄完整;（3）療效評(píng)定為有效（含顯效或好轉(zhuǎn)），評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的《積聚（肝硬化）中醫(yī)診療方案（2011版）》中的中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);（4）患者知情同意。

1.1.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）合并感染、肝腎綜合征、肝性腦病、合并惡性腫瘤等并發(fā)癥患者;（2）病例資料書寫不全，影響后續(xù)分析;（3）患者要求保密的病例數(shù)據(jù)。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行研究。

1.2? 研究方法

收集患者資料，建立Access數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SPSS 22.0和SAS 9.3等統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述、因子分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘。

1.2.1? 數(shù)據(jù)預(yù)處理? 收集所有處方中各中藥信息，按照《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)所有藥物名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，保證一藥一名，統(tǒng)計(jì)各藥物的使用頻次。

1.2.2? 關(guān)聯(lián)規(guī)則? 關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘最基本分析方法之一，目前已廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，旨在從大量粗糙的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中發(fā)掘不同數(shù)據(jù)集之間潛在的關(guān)聯(lián)關(guān)系，常用于證-癥關(guān)聯(lián)、證-藥關(guān)聯(lián)、癥-藥關(guān)聯(lián)以及中藥配伍規(guī)律研究等，支持度和置信度是關(guān)聯(lián)規(guī)則中衡量關(guān)聯(lián)強(qiáng)度兩個(gè)基本指標(biāo)，其中支持度是指所有藥物組合中同時(shí)出現(xiàn)形如XY2味或多味藥物組合模式的頻率，可用（X，Y，…）表示;置信度用來(lái)確定Y在包含X事務(wù)中出現(xiàn)的頻繁程度，即在X藥物出現(xiàn)的條件下，Y藥物出現(xiàn)的概率，可用（X->Y）表示[5-6]。

1.2.3? 因子分析? 因子分析的目的是用少數(shù)公因子去代替和解釋眾多的原始變量，將原始變量中關(guān)聯(lián)程度較大的歸為一類，每一類用一個(gè)公因子表示。分類和聚類是因子分析的主要應(yīng)用之一，即通過(guò)變量間相關(guān)關(guān)系探測(cè)，將原始變量進(jìn)行分類，使相關(guān)性高的變量分為一組，用共性因子代替該變量組[7]。在本研究中主要借助因子分析法對(duì)所有中藥變量進(jìn)行歸類，進(jìn)而發(fā)掘不同中藥類群的主要功效，以更進(jìn)一步明確其主要治法。

2 結(jié)果

2.1? 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)在206個(gè)處方中，涵蓋中藥198 味，使用頻率在10%以上的藥物有42種，排名前10的中藥為白術(shù)、茯苓、澤瀉、茵陳蒿、甘草、柴胡、黃芪、丹參、鱉甲、白芍。詳見(jiàn)表1。

2.2? 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將所有藥物按照處方進(jìn)行編號(hào)（同一處方下的所有中藥為同一編號(hào)），再將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入軟件SAS 9.3進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，將支持度閾值設(shè)為10%，得到常用2味藥物的組合模式35組，其中支持度排名前5的藥物組合依次為白術(shù)與茯苓、白術(shù)與澤瀉、茯苓與澤瀉、白術(shù)與黃芪、黃芪與茯苓（見(jiàn)表2）。同時(shí)將支持度設(shè)為20%，置信度設(shè)為90%，得到3味藥物的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合5個(gè)，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3? 因子分析

本研究選取用藥頻率在10%以上的42味中藥建立原始變量并納入因子分析，經(jīng)最大方差分析正交旋轉(zhuǎn)法轉(zhuǎn)換，選取因子載荷矩陣中因子載荷量>0.2的中藥變量納入相應(yīng)公因子，提取累計(jì)貢獻(xiàn)率在70%的前6個(gè)公因子。結(jié)果：（1）KMO and Bartlett球形檢驗(yàn)（又稱因子分析適用性檢驗(yàn)），KMO統(tǒng)計(jì)量值為0.723>0.7且P<0.05，說(shuō)明本研究適合因子分析;（2）提取排名前6的公因子，累計(jì)貢獻(xiàn)率達(dá)71.325%，各公因子所負(fù)載的中藥變量詳見(jiàn)表4，經(jīng)臨床專家分析及討論，給予藥效鑒定。

3 討論

乙型肝炎肝硬化是由乙型肝炎逐步發(fā)展而來(lái)，中醫(yī)學(xué)無(wú)“乙肝后肝硬化”病名，根據(jù)其癥狀特點(diǎn)歸類于“脅痛”“積聚”“臌脹”等范疇[8]。大量研究表明中醫(yī)藥對(duì)乙型肝炎肝硬化的治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前中醫(yī)對(duì)乙型肝炎肝硬化的辨證分型和治法也各有千秋：劉延中[9]主張六型論治，將其按肝郁脾虛、氣滯血瘀、水濕內(nèi)阻等六種不同中醫(yī)證型，使用中西醫(yī)結(jié)合治療，效果滿意;周信有主張分四型論治，他認(rèn)為臨床上代償期辨證分為肝郁脾虛和肝郁血淤兩型，失代償期分為脾腎陽(yáng)虛和血淤癥積兩型[10];馬國(guó)俊等[11]主張分五型論治，認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為本病的主要病機(jī)特點(diǎn)，將其分為氣滯濕阻、肝脾血淤、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)五型辨證施治，補(bǔ)虛不忘實(shí)、泄實(shí)不忘虛?？傊?，由于醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)本病認(rèn)識(shí)的層面不同，辨證和治療各有不同，不便于臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。本研究借助國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地平臺(tái)，對(duì)乙型肝炎肝硬化辨證與治療等方面做了深入研究，并挖掘其用藥規(guī)律，為其臨床應(yīng)用提供用藥參考。

本研究中，使用頻率在10%以上的藥物有42種，排名前10的中藥有白術(shù)、茯苓、澤瀉、茵陳蒿、甘草、柴胡、黃芪、丹參、鱉甲、白芍;其中白術(shù)、茯苓、澤瀉均具有健脾利水滲濕之效，茵陳蒿清熱利濕，甘草補(bǔ)中益氣、為諸方調(diào)和藥，柴胡疏肝解郁，黃芪健脾益氣，丹參、白芍養(yǎng)血活血祛瘀，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié);以上10味藥物為乙型肝炎肝硬化治療之常藥，也為乙型肝炎肝硬化治療指明了大體方向。由關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表2和表3得知：治療乙肝肝硬化高頻次藥物組合模式共有35對(duì)，強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合模式5對(duì)，根據(jù)（白術(shù)、茯苓）、（茯苓、澤瀉）、（白術(shù)、澤瀉）、（白術(shù)、黃芪）、（黃芪、茯苓）、（柴胡、茯苓）、（丹參、白術(shù)）等高支持度藥對(duì)組合模式以及強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（白術(shù)、澤瀉→茯苓）、（茯苓、柴胡→白術(shù)）、（黃芪、白術(shù)→茯苓）、（柴胡、白術(shù)→茯苓）、（白術(shù)、丹參→茯苓）可知，本院治療乙型肝炎肝硬化是以清熱利濕、活血祛瘀、疏肝健脾補(bǔ)氣等基本治法為主。因子分析結(jié)果為探索更多治法做了進(jìn)一步梳理與歸類，表4中對(duì)因子分析結(jié)果中的前6個(gè)公因子進(jìn)行了提取，對(duì)其所負(fù)載的中藥變量進(jìn)行了歸類，臨床專家對(duì)各公因子做了藥效鑒定，公因子F1、F2、F3、F4、F5、F6分別體現(xiàn)清熱利濕，活血祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，疏肝健脾，溫補(bǔ)脾腎、行氣活血，健脾利濕，補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)血活血6種基本治法，其因子貢獻(xiàn)度逐漸下降，使用比重也逐漸降低。事實(shí)上，前人對(duì)于乙型肝炎肝硬化的認(rèn)識(shí)和治療與本研究結(jié)果主體是一致的：張濤、張斌等[1]認(rèn)為乙肝后肝硬化的形成多因濕熱疫毒侵襲肝臟，并傷及脾、胃、腎等多個(gè)臟腑，從而引起各臟腑氣機(jī)升降失調(diào)，引發(fā)多種病證，說(shuō)明清熱利濕治法是治療之本;劉成海[3]總結(jié)近年來(lái)肝硬化治療的研究資料，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀和氣虛血瘀是肝硬化的主要證型，因此養(yǎng)血活血、行氣活血祛瘀的治法臨床上也極為常見(jiàn);最后，綜合諸多文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)：肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛型等證型也是諸多學(xué)者的提出主要證型[12-15]，因此疏肝健脾、健脾利濕、溫補(bǔ)脾腎、補(bǔ)肝益腎等治法臨床上也常有之。筆者認(rèn)為慢性肝炎肝硬化的病理特點(diǎn)無(wú)外乎濕熱、肝郁、脾虛和血瘀，在辨證論治的基礎(chǔ)上，要突出清熱利濕、疏肝理脾活血通絡(luò)法等治療，既突出辨證的重要性，又抓住了慢性病毒性肝炎的辨證要點(diǎn)。

總之，本院治療乙型肝炎肝硬化主要以清熱利濕、疏肝解郁、疏肝健脾、補(bǔ)腎健脾、健脾利濕、活血化瘀為主要治法。本院是國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地，乙型肝炎肝硬化是本院研究的重點(diǎn)病種，近年來(lái)，基地圍繞乙型肝炎肝硬化等病種，先后承擔(dān)了國(guó)家中醫(yī)藥管理局、省衛(wèi)健委及中醫(yī)藥管理局?jǐn)?shù)十項(xiàng)課題，并取得了大量的研究成果，本研究是建立在此平臺(tái)的基礎(chǔ)之上，研究結(jié)果可為同行提供參考。

參考文獻(xiàn)

[1] 張? 濤，張? 斌，吳? 眉，等.疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化臨床應(yīng)用概述[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，34（6）：1218-1221.

[2] 房? 赤，雍蘇南，孫克偉.基于因子分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中醫(yī)治療黃疸病用藥配伍規(guī)律[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2018，29（4）：993-995.

[3] 劉成海，危北海，姚樹(shù)坤.肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2011，19（4）：277-279.

[4] 王貴強(qiáng)，王福生，成? 軍，等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：389-400.

[5] 張? 慶，軒? 揚(yáng)，馬恒毅.關(guān)聯(lián)規(guī)則在中醫(yī)藥方劑挖掘中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志，2018，39（11）：69-72.

[6] 竇鵬偉.面向中醫(yī)方藥分析的數(shù)據(jù)挖掘方法及應(yīng)用研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2017：8-31.

[7] 史周華，何? 雁.中醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)學(xué)與軟件應(yīng)用[M].9版.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2015：465-466.

[8] 張向磊，盧立偉，劉? 陽(yáng)，等.基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化用藥規(guī)律分析[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（10）：2160-2163.

[9] 劉延中，萬(wàn)廷信，張福婕.中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化80例體會(huì)[J].甘肅中醫(yī)，2002，15（6）：56.

[10] 吳全學(xué).周信有教授治療肝炎后肝硬化經(jīng)驗(yàn)介紹[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，22（3）：3.

[11] 馬國(guó)俊，任? 進(jìn)，上官新紅，等.中藥為主治療肝硬化腹水40例[J].四川中醫(yī)，2006，24 （8） ：44.

[12] 魏? 杲，周立琴，郭平波，等.乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)證型與超聲特征及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2017，27（6）：338-339.

[13] 李? 琤.慢性乙型肝炎后肝硬化患者中醫(yī)證候與血清TGF-β1、HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平相關(guān)性研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2017，32（9）：1749-1752.

[14] 羅清香，薛曉琳，王天芳，等.乙型肝炎肝硬化患者血清五羥色胺水平及其與中醫(yī)常見(jiàn)病性類證候要素的相關(guān)性探討[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（7）：2543-2546.

[15] 黨中勤，黨志博，王宇亮，等.黃芪澤苓顆?？诜?lián)合逐水膏臍貼輔助治療中重度乙型肝炎肝硬化腹水48例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2018，59（16）：1396-1400.