蛇六谷抗腫瘤的臨床應(yīng)用與作用機(jī)制

鄒溫園 戈欣 范小秋

摘要 蛇六谷作為清熱解毒藥，在古代、現(xiàn)代的抗腫瘤治療中都發(fā)揮著積極的作用。通過對(duì)近幾年相關(guān)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，從傳統(tǒng)、現(xiàn)代臨床用藥，現(xiàn)代藥理作用機(jī)制研究等各方面進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)蛇六谷對(duì)毒熱瘀積等各類腫瘤都有著一定的臨床效果，對(duì)肺癌、胰腺癌、乳腺癌、腦癌等作用效果較為顯著。其抗腫瘤機(jī)制可能與抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)細(xì)胞免疫、細(xì)胞毒性或抗氧化活性等方面相關(guān)。

關(guān)鍵詞 蛇六谷;清熱解毒;抗腫瘤;增殖;免疫;細(xì)胞毒性

Abstract As a drug of clearing heat and resolving toxins，Amorphophallus Rivieri Durieu plays an active role in ancient and modern anti-tumor therapy.Through the study on literature in recent years，literature review is conducted from traditional and modern clinical medication，studies on modern pharmacological mechanism and other aspects.It is found that Amorphophallus Rivieri Durieu is somewhat clinically effective on tumors of toxin-heat stasis and other types.And for lung cancer，pancreatic cancer，breast cancer，brain cancer and other cancers，the efficacy is more significant.Its anti-tumor mechanism may be related to the inhibition of tumor cell proliferation，enhancement of cellular immunity，cytotoxicity or anti-oxidative activity，etc.

Key Words Amorphophallus Rivieri Durieu; Clearing heat and resolving toxins; Anti-tumor; Proliferation; Immunity; Cytotoxicity

中圖分類號(hào)：R282 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.063

“蛇六谷”之名最早記載于《浙江農(nóng)藥志》中，在《中藥大辭典》《中華本草》等文獻(xiàn)中以魔芋的別名記載，屬天南星科植物[1]。其基原廣泛，天南星科魔芋和疏毛魔芋常作為藥物用于抗腫瘤的治療中，但是天南星科魔芋屬植物滇魔芋（Amorphallus Vunnanensis）、天南星科海芋屬植物海芋（Spectabilis Macrorrhiza）也曾被藥材市場(chǎng)和藥房作為蛇六谷的藥用植物使用[2]。蛇六谷具有清熱解毒、行瘀消瘤、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，江浙滬一帶醫(yī)家善用其治療肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤[3]。現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，魔芋的主要成分為魔芋葡甘聚糖，并含有有機(jī)酸、生物堿、黃酮類、揮發(fā)油、香豆素、內(nèi)脂等成分，其作用機(jī)制可能與以上成分有關(guān)。我們從蛇六谷的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及藥理作用機(jī)制方面進(jìn)行概述，旨在規(guī)范蛇六谷的臨床使用及描繪藥物機(jī)制的進(jìn)一步探索方向。

1 蛇六谷的臨床研究

1.1 肺癌 徐振曄教授善用蛇六谷治療肺癌，常配伍干蟾皮、石見穿、石上柏等[6]。針對(duì)肺鱗癌，善用蛇六谷配伍紫草根、山豆根、海藻、蚤休等[7]。針對(duì)小細(xì)胞肺癌易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，徐教授喜重用清熱解毒散結(jié)藥物，劑量上蛇六谷、石見穿、石上柏可至45 g，配伍上善用蛇六谷、石見穿、石上柏配合山慈菇、七葉一枝花、蜂房、干蟾皮等清熱解毒、化痰散結(jié)藥[8]。并自創(chuàng)肺巖寧方治療肺癌多有奇效，方藥組成：黨參15 g、白術(shù)12 g、茯苓15 g、石見穿30 g、石上柏30 g、蛇六谷30 g、干蟾皮9 g、生黃芪30 g、黃精30 g、靈芝15 g、淫羊藿15 g、桃仁9 g。方中取蛇六谷清熱解毒散結(jié)之功[9]。劉嘉湘教授善用蛇六谷治療痰毒內(nèi)結(jié)型肺癌，常配伍石見穿、石上柏、白花蛇舌草、白英、七葉一枝花、夏枯草、生南星、藤梨根等藥物[10-11]。

1.2 胰腺癌 劉嘉湘教授善用柴胡疏肝散加減治療肝郁氣滯型胰腺癌，常配伍蛇六谷、山慈菇、白花蛇舌草、紅藤、野葡萄藤、藤梨根等[12]。劉魯明教授善用清胰化積方治療胰腺癌，常配伍蛇六谷、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草等解毒消腫[13]。錢祥[14]等在使用蛇六谷治療胰腺癌重癥時(shí)，強(qiáng)調(diào)“虛甚邪亦實(shí)，重劑起沉疴”。即便患者虛證同時(shí)存在，具體應(yīng)用時(shí)，蛇六谷也可漸入佳境，加至60 g，藥毒攻其癌毒，并無明顯不妥，可見其造化之功。并囑患者可先煎2 h減其毒性，進(jìn)食后口服中藥保護(hù)胃黏膜，輔以檢測(cè)血指標(biāo)確保安全。

1.3 其他 陸德銘教授多取蛇六谷活血化瘀之效治療乳腺癌，常配伍牛膝、澤蘭、桃仁、紅花等[15]。潘立群教授善用蛇六谷治療痰瘀熱毒的三陰性乳癌，他認(rèn)為此類型的乳腺癌患者“正虛邪實(shí)”，扶正不忘祛邪，邪盡毒清，則不易死灰復(fù)燃。常配伍使用藤梨根、白花蛇舌草等寒性藥物[16]。劉嘉湘教授認(rèn)為腦瘤的發(fā)病機(jī)制多是精氣虧虛為本，痰毒凝結(jié)為標(biāo)，所以劉教授在腦瘤的各個(gè)時(shí)期，在補(bǔ)氣養(yǎng)血、益腎填精、溫補(bǔ)脾腎的同時(shí)必用化痰軟堅(jiān)散結(jié)之品。尤善用蛇六谷，配伍天葵子、生南星、天龍、全蝎、蜈蚣、七葉一枝花、夏枯草、生牡蠣、王不留行等[17-18]。

2 蛇六谷的基礎(chǔ)研究

2.1 抑制細(xì)胞增殖 腫瘤細(xì)胞的無限制復(fù)制是腫瘤難以攻克的關(guān)鍵因素，研究者發(fā)現(xiàn)蛇六谷可終止腫瘤細(xì)胞的復(fù)制過程。蛇六谷石油醚萃取物、醋酸乙酯萃取物對(duì)人肝癌HepG-2細(xì)胞及大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞具有較好的增殖抑制作用，且呈劑量依賴性[19]。陳培豐等[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乙酸乙酯萃取物對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的增殖抑制作用，且呈現(xiàn)劑量依賴性，其機(jī)制可能與下調(diào)bcl-2、C-myc及mtp53有關(guān)。蛇六谷石油醚萃取物及乙酸乙酯萃取物有抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖的作用，且呈現(xiàn)劑量依賴性，其機(jī)制與阻滯SGC-7901細(xì)胞周期于G0/G1期有關(guān)[21]。乙酸乙酯萃取物主要成分為鄰苯二甲酸二異丁基酯[22]，為了進(jìn)一步明確其作用，陳培豐等[23]認(rèn)為其作用機(jī)制可能與下調(diào)bcl-2基因及上調(diào)Bax基因水平作用有關(guān)。潘磊等[24]則認(rèn)為，蛇六谷提取物可能通過激活MAPK信號(hào)通路抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖。

Notch信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)決定，細(xì)胞分化，增殖和凋亡中起著重要的作用[25-26]。在正常胰腺中，Notch信號(hào)幾乎沒有表達(dá)，而在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)Notch相關(guān)分子過表達(dá)[27-30]。而Hes基因和Hey基因被識(shí)別為Notch下游靶基因，可以反映Notch信號(hào)的表達(dá)水平。在哺乳動(dòng)物中，Hes-1是Hes家族中表達(dá)最廣泛的一個(gè)，Hey家族包括Hey-1，Hey-2和Hey-L[31-33]。清胰化積方由半枝蓮30 g、白花蛇舌草15 g、蛇六谷15 g、絞股藍(lán)30 g、白豆蔻3 g組成[34]。其水提取物通過限制Hes-1和Hey-1的表達(dá)對(duì)胰腺癌SW1990細(xì)胞和PANC-1細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制，延長裸鼠的存活時(shí)間，且呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性。印證了Notch信號(hào)通路中Hes-1和Hey-1可能是清胰化積方治療的潛在靶點(diǎn)。

蛇六谷石油醚萃取物對(duì)體外培養(yǎng)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞生長，有明顯抑制作用，其機(jī)制與將MDA-MB-231細(xì)胞阻滯在S期有關(guān)，故石油醚萃取物可能是該藥抗腫瘤的有效成分之一[35]。何明祥[36]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蛇六谷葡甘聚糖短鏈分子具有抑制抑制宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖的作用，且呈劑量依賴性。由此，可以證實(shí)蛇六谷有效提取物可能通過抑制腫瘤基因的復(fù)制控制著腫瘤的生長。

2.2 增強(qiáng)細(xì)胞免疫 細(xì)胞免疫功能的紊亂是惡性腫瘤發(fā)生的重要原因之一。T細(xì)胞是癌癥患者免疫方面的重要調(diào)控者，其中CD4細(xì)胞主要通過分泌促進(jìn)因子改善著細(xì)胞的免疫功能，而CD8細(xì)胞則對(duì)免疫介導(dǎo)起著抑制作用;CD4/CD8比值在一定程度上可反映人體免疫功能的強(qiáng)弱[37]。為此，當(dāng)CD4與CD8之間協(xié)調(diào)平衡時(shí)，機(jī)體免疫防御系統(tǒng)將正常運(yùn)行[38-39]。鄧丹丹[37]收集乳腺癌患者，第一周期單純辨證用藥，第二周期辨證選方加入蛇六谷，2個(gè)周期治療后觀察，CD3，CD4，CD4/CD8，CD16/56的指標(biāo)呈上升趨勢(shì)，CD8呈下降趨勢(shì)。但第二周期的治療觀察中，CD3，CD4，CD4/CD8，CD16/56上升的趨勢(shì)和CD8下降的趨勢(shì)均快于第一個(gè)治療周期?？梢哉f明蛇六谷可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫功能進(jìn)而控制腫瘤的進(jìn)展。

2.3 細(xì)胞毒性 細(xì)胞毒性是不在細(xì)胞凋亡或壞死程序驅(qū)動(dòng)下發(fā)生的，由細(xì)胞或化學(xué)物質(zhì)直接造成的單純細(xì)胞殺傷事件，在腫瘤的治療中，細(xì)胞毒性藥物占很大比重。Ansil等[40]用蛇六谷各部分提取物處理人的肝癌細(xì)胞系PLC/PRF/5發(fā)現(xiàn)，蛇六谷的提取物可產(chǎn)生相當(dāng)大的細(xì)胞毒性。與顯著的細(xì)胞毒性藥物5-氟尿嘧啶做陽性對(duì)照，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯提取物和甲醇提取物處理的細(xì)胞表現(xiàn)出中等的細(xì)胞毒性結(jié)果，石油醚提取物處理的細(xì)胞觀察到最小的細(xì)胞毒性效應(yīng)。Ansil等[41]用蛇六谷各部分提取物重復(fù)上述操作，處理結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-15細(xì)胞，得出相同的結(jié)果。印證了蛇六谷有效成分可能通過細(xì)胞毒性作用于腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮控制腫瘤生長及減免腫瘤的作用。

2.4 抗氧化活性 腫瘤的發(fā)生，多與過量氧化自由基的產(chǎn)生有關(guān)。抗氧化活性可抑制過量氧化自由基的產(chǎn)生。Ansil等[42]用蛇六谷甲醇提取物，處理經(jīng)N-亞硝基二乙胺（NDEA）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌（HCC）的大鼠，與水飛薊素處理的對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)蛇六谷甲醇提取物的使用顯著抑制了NDEA誘導(dǎo)的肝結(jié)節(jié)發(fā)病率、結(jié)節(jié)多重性和血清生化指標(biāo)的增加，并且以劑量依賴性的方式改善了肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，250 mg/kg的用藥劑量效果最為顯著。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，蛇六谷甲醇提取物是通過恢復(fù)抗氧化酶來抵消NDEA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，表明蛇六谷抑制肝細(xì)胞增殖可能與增強(qiáng)抗氧化活性有關(guān)。Ansil等[43]建立1，2-二甲基肼（DMH）誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸、直腸癌模型，發(fā)現(xiàn)蛇六谷甲醇提取物顯著（P≤0.05）改善DMH中毒大鼠腸道和結(jié)腸脂質(zhì)過氧化含量，降低谷胱甘肽水平和抗氧化酶活性。

3 小結(jié)

綜上所述，蛇六谷作為清熱解毒抗腫瘤藥，其抗腫瘤作用效果顯著，部分作用已被明確。經(jīng)臨床的反復(fù)驗(yàn)證，其對(duì)毒熱瘀積等各類腫瘤都有著一定的臨床效果，對(duì)肺癌、胰腺癌、乳腺癌等效果尤為顯著，深得當(dāng)代醫(yī)家推崇，值得進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。然而，蛇六谷作為抗腫瘤之要藥，散結(jié)消瘀之功有余，扶正補(bǔ)益之效不足，長期使用恐攻伐太過，傷及胃氣，害人根本。為此，蛇六谷臨床應(yīng)用中，常需與扶助正氣、益氣養(yǎng)胃的藥合用，減毒增效，提高其抗腫瘤的效果。此外，蛇六谷味辛、溫，有毒，長期使用可能會(huì)有肝腎毒性，一直遭人詬病，為確保用藥安全性，患者應(yīng)2～3個(gè)月定期復(fù)查肝腎功能排除用藥的不良反應(yīng)。蛇六谷作為抗腫瘤要藥，被臨床名家廣泛使用，足以說明其突出的抑瘤效果。然各位醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)略顯主觀，用藥配伍習(xí)慣各有不同，缺少單盲、雙盲對(duì)照及臨床大樣本數(shù)據(jù)的客觀支持，在推動(dòng)中醫(yī)中藥的發(fā)展上說服力稍顯不足。

4 討論

立足于解剖基礎(chǔ)上的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，已經(jīng)發(fā)展到了分子生物學(xué)的水平，微觀的結(jié)構(gòu)與功能闡述者生命的本質(zhì)。腫瘤細(xì)胞的生長，離不開基因的復(fù)制和蛋白的表達(dá)，而他們的復(fù)制和表達(dá)離不開信號(hào)的通路和信息的傳遞。每個(gè)生命都是一個(gè)個(gè)體，微觀層面都在煩瑣且有條不紊的運(yùn)轉(zhuǎn)著，外界的干擾可能會(huì)改變他們信息傳遞的環(huán)境和信息傳遞的內(nèi)容，這可能是藥物作用于人體產(chǎn)生效能的原因。在現(xiàn)代藥理研究方面，科研工作者已獲得一些成果。研究發(fā)現(xiàn)，蛇六谷的作用機(jī)制可能與抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能、細(xì)胞毒性或抗氧化活性等方面相關(guān)。這為進(jìn)一步探索蛇六谷作用機(jī)制、解釋生命的科學(xué)，邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

然而，蛇六谷作為抗腫瘤之要藥，單獨(dú)使用效果不佳，常需與諸多藥物協(xié)同作用，才能發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果，這正是中醫(yī)中藥的特色，但同時(shí)也為藥物研發(fā)帶來諸多困難，使研究者一時(shí)之間不能明確藥物具體的作用成分和諸多藥物合用時(shí)產(chǎn)生何種的化學(xué)作用。目前，研究者在蛇六谷的萃取物中已提煉出了部分有效成分，證明了其抗腫瘤的效果，并細(xì)化了其可能的作用機(jī)制。但因現(xiàn)代科技水平的局限，我們現(xiàn)代的藥物的藥理研究，仍處在較為淺顯的階段，可能存在更為龐雜的作用系統(tǒng)，這有待后來者繼續(xù)探索，以便更好的服務(wù)臨床。

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（2018-07-06收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）