氯吡格雷ABCB1藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展

邰世斌 孟曉麗 鄭增娟

【摘 要】 氯吡格雷是人體內(nèi)P-糖蛋白的底物藥物，編碼P-糖蛋白的ABCB1基因多態(tài)性能夠影響藥物在體內(nèi)的有效吸收，進(jìn)而在一定程度上影響氯吡格雷的臨床療效。本文綜述了氯吡格雷吸收相關(guān)基因ABCB1的基因多態(tài)性研究進(jìn)展，為藥物的個(gè)體化治療提供思路和參考。

【關(guān)鍵詞】氯吡格雷;P-糖蛋白;ABCB1;基因多態(tài)性

藥理活性物質(zhì)在人體內(nèi)的反應(yīng)存在著顯著的差異。通常來說，造成這種差異的因素是多方面的，但隨著研究的不斷深入，遺傳因素的作用越來越凸顯。在不同的個(gè)體間，遺傳因素使得處置藥物的能力和對(duì)藥物的反應(yīng)上先天存在著不同，這種個(gè)體之間基因組的差異在氯吡格雷臨床應(yīng)用中被普遍認(rèn)同。自氯吡格雷廣泛應(yīng)用以來，其臨床療效的個(gè)體差異不斷被放大。為此，F(xiàn)DA（Food and Drug Administration，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）在氯吡格雷的藥物說明書中增加了關(guān)于其代謝不良的“黑框警告”。其實(shí)，從藥代動(dòng)力學(xué)通路上而言，藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄均有可能受藥物基因組學(xué)的影響。但是藥物吸收是進(jìn)入體循環(huán)的第一個(gè)步驟，其作用在臨床治療上顯得尤為重要。

1 影響氯吡格雷藥物吸收的基因多態(tài)性

氯吡格雷作為一種口服制劑，需要經(jīng)過腸道吸收才能起效，它在人體內(nèi)的吸收很快，食物對(duì)其影響甚微，而表達(dá)于腸上皮頂端的P-gp（P-glycoprotein，P-糖蛋白）的作用就被凸顯出來。P-gp可以把氯吡格雷作為底物，并將其由細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外，減少有效吸收，使得藥物的生物利用度下降。而編碼P-gp的基因具有多態(tài)性的特點(diǎn)，會(huì)影響各種口服藥物的生物利用度，表達(dá)量或功能的增加會(huì)干擾底物藥物的有效吸收[1]。

P-gp的編碼基因（ABCB1）上發(fā)現(xiàn)了至少1200個(gè)SNP（single nucleotide polymorphism，單核苷酸多態(tài)性），其中有100個(gè)左右是在編碼區(qū)上的。大部分關(guān)于ABCB1多態(tài)性的臨床研究都是關(guān)于3個(gè)常見編碼區(qū)SNP的，其中兩個(gè)是同義的：rs1128503（1236C>T，Gly412Gly）和rs1045642（3435C>T，Ile145Ile），還有一個(gè)非同義的：rs2032582（2677G>T/A，Ser893Ala/Thr）[2]。3435C>T與另外兩個(gè)編碼SNP （1236C>T和2677G>T）處于強(qiáng)連鎖不平衡狀態(tài)，形成兩個(gè)單倍型，即ABCB1*1（1236C-2677G-3435C）和ABCB1*13（1236T-2677T-3435T）[3-4]。有的學(xué)者指出，我們所觀察到的P-gp功能的差異，最初認(rèn)為是同義突變引起的，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，這種差異可能是由于同義突變與非同義突變相連鎖而導(dǎo)致的P-gp功能的改變，并且已經(jīng)在多項(xiàng)研究中得以證實(shí)。

與上述觀點(diǎn)相悖的是在體外實(shí)驗(yàn)顯示，攜帶1236C>T、2677G>T和3435C>T的ABCB1變異體混合物中，單獨(dú)或聯(lián)合作用均可能改變ABCB1 mRNA的折疊。然而，細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)只有3435C>T作為功能性SNP導(dǎo)致ABCB1的等位基因差異表達(dá)，3435C>T是通過改變mRNA的穩(wěn)定性來影響mRNA水平的[3]。在C3435T多態(tài)性中，26號(hào)外顯子中的胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）取代，這一多態(tài)性可能會(huì)改變mRNA和蛋白水平（結(jié)論不一），除此之外這種突變也會(huì)影響外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)象的改變，并影響底物的特異性[5]。盡管涉及ABCB1 C3435T的研究很多，但關(guān)于它不同的基因型會(huì)對(duì)P-gp的生物活性造成怎樣的影響，尚未有完全一致的結(jié)論。

2 分子生物學(xué)角度探析

從分子生物學(xué)來看，P-gp及其編碼的mRNA的表達(dá)水平會(huì)使得體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的總量有差異，這種差異會(huì)造成底物（氯吡格雷）在循環(huán)內(nèi)暴露量的不同，進(jìn)一步影響經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性代謝產(chǎn)物的多寡。許多研究探尋了C3435T位點(diǎn)突變對(duì)P-gp水平的影響，但是并未有一致的結(jié)論。

其中，Hoffmeyer等[6]研究發(fā)現(xiàn)，純合的3435TT等位基因型與CC野生型相比，十二指腸P-gp的表達(dá)水平降低了兩倍以上。隨后有類似的研究表示，ABCB1 C3435T的SNP與P-gp水平和底物攝取相關(guān)，與CC個(gè)體相比，TT等位基因純合子個(gè)體的P-gp表達(dá)水平要低4倍以上[7]。

但也有一些研究報(bào)道有著不同的看法，他們認(rèn)為突變型純合子使得P-gp有著更高的表達(dá)，3435 TT基因型在十二指腸上皮細(xì)胞中的mRNA表達(dá)水平是CC或CT基因型的2-3倍。

3 藥物臨床研究探析

就藥物的臨床研究而言，關(guān)于該位點(diǎn)突變帶來的藥物臨床表現(xiàn)也不盡相同。Taubert等[8]就氯吡格雷C3435T位點(diǎn)的突變作了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，在60名研究對(duì)象中，3435TT型患者氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物的曲線下面積和最大血漿濃度均低于3435CT和3435CC基因型患者。由此可見，C3435T不同基因型導(dǎo)致了氯吡格雷藥物代謝動(dòng)力學(xué)的不同，進(jìn)一步引申，基因多態(tài)性使得突變純合子具有更好的P-gp活性，藥物的吸收減少，繼而活性代謝物體內(nèi)水平相應(yīng)較低。類似的研究表明[9]，攜帶ABCB1突變純合子（3435TT）基因型的人比具有ABCB1野生型基因型（3435CC）的患者有更高的事件發(fā)生率，攜帶TT基因型的患者血漿中氯吡格雷及其活性代謝物的濃度較低。其結(jié)果顯示，影響腸道吸收的遺傳多態(tài)性最終轉(zhuǎn)化為個(gè)體間活性代謝物產(chǎn)生的差異和抗血小板作用的不同。

但總的來說，在一些大樣本的體內(nèi)臨床研究中，大多持有的觀點(diǎn)是：ABCB1 c.3435C>T會(huì)降低氯吡格雷的吸收，相應(yīng)增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。例如，法國(guó)的FAST-MI研究，調(diào)查了2208名急性心?；颊?，發(fā)現(xiàn)3435T等位基因可以提高1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率，特別當(dāng)患者同時(shí)攜帶缺陷性CYP2C19突變和3435TT，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高。Mega醫(yī)生[10]在2932名接受PCI手術(shù)的ACS患者中評(píng)價(jià)了CYP2C19和ABCB1基因型的聯(lián)合影響，發(fā)現(xiàn)CYP2C19功能減退等位基因攜帶伴3435TT純合子患者出現(xiàn)死亡、心?；蜃渲械娘L(fēng)險(xiǎn)最高，其次是CYP2C19野生型伴3435TT純合子患者，第三位是CYP2C19功能減退等位基因攜帶伴3435CC/TT者，第四位為CYP2C19野生型伴3435CC/TT者。同時(shí)，他在TRITON-TIMI 38研究中采用氯吡格雷治療的TT純合子與CT/CC個(gè)體相比，不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了72%。

4 小結(jié)

鑒于C3435T藥理遺傳效應(yīng)的不確定性，有些研究提出將ABCB1 C3435T基因多態(tài)性與CYP2C19基因型綜合判斷，可能會(huì)提高對(duì)吡格雷反應(yīng)能力評(píng)估及缺血性事件發(fā)生的預(yù)測(cè)，這或許是將來氯吡格雷藥物基因組學(xué)的一個(gè)研究方向?？偟膩碚f，在氯吡格雷臨床療效個(gè)體化差異中，藥物基因組學(xué)的不同是一個(gè)重要因素，藥物在體內(nèi)的有效吸收會(huì)影響到臨床療效，繼而影響氯吡格雷的藥效及患者的預(yù)后。相關(guān)的文獻(xiàn)資料很多，但很難就氯吡格雷ABCB1基因多態(tài)性的研究得出明確統(tǒng)一的結(jié)論。因此，關(guān)于氯吡格雷藥物ABCB1基因組學(xué)仍需大量深入的、可靠的研究加以驗(yàn)證，為臨床上基于氯吡格雷基因多態(tài)性的個(gè)體化用藥提供更加詳實(shí)的理論支撐，使之更好地發(fā)揮藥效并減少藥害事件。

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作者簡(jiǎn)介：

邰世斌（1987-），男，主管藥師，學(xué)士學(xué)位。主要研究方向：臨床藥學(xué)。