燈盞生脈膠囊對(duì)血管性認(rèn)知功能障礙患者的療效及部分機(jī)制

喻露 阿依努爾 杜澤慧

摘要 目的：評(píng)估燈盞生脈膠囊對(duì)血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）的療效，探討其實(shí)現(xiàn)作用的可能機(jī)制。方法：選取2015年12月至2018年7月新疆軍區(qū)總醫(yī)院首診為VCI的患者130例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組65例。對(duì)照組患者接受臨床VCI患者常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入燈盞生脈膠囊，持續(xù)治療3個(gè)月后評(píng)估療效。比較2組患者認(rèn)知功能量表評(píng)分及中醫(yī)證候積分、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）]及氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）]的水平，藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異。結(jié)果：治療后，觀察組的MoCA評(píng)分值高于對(duì)照組，血管性癡呆的中醫(yī)辨證量表（SDSVD）評(píng)分值低于對(duì)照組;智能衰退、反應(yīng)遲鈍、頭暈耳鳴、納呆等中醫(yī)證候積分值低于對(duì)照組;血清中ET-1的水平低于對(duì)照組，NO的水平高于對(duì)照組;血清中SOD、GSH-Px的水平高于對(duì)照組，MDA的水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組服藥期間皮疹、腹瀉便秘的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：燈盞生脈膠囊可有效改善VCI患者的認(rèn)知功能且有良好的用藥安全性，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激等相關(guān)。

關(guān)鍵詞 血管性認(rèn)知功能障礙;燈盞生脈膠囊;中醫(yī)證候積分;血管內(nèi)皮功能;氧化應(yīng)激

Abstract Objective：To evaluate the effect of Dengzhan Shengmai Capsule on vascular cognitive impairment（VCI）and explore its possible mechanism.Methods：A total of 130 cases of VCI patients first diagnosed in our hospital during December 2015 to July 2018 were divided into control group and Dengzhan Shengmai Capsule group each with 65 cases by random number table method.Patients in control group were treated with routine western medicine treatment，those in the Dengzhan Shengmai Capsule group added Dengzhan Shengmai Capsule on the basis of control group.The curative effect was evaluated after 3 months of continuous treatment.The differences of cognitive function scale score，TCM syndrome score，vascular endothelial function indexes[Endothelin-1（ET-1）and nitric oxide（NO）]，oxidative stress indexes[Superoxide dismutase（SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px），malondialdehyde（MDA）] and adverse drug reactions between two groups were compared.Result：After treatment，score of MoCA in Dengzhan Shengmai Capsule group was higher than those in control group，while score of SDSVD in SDSVD group was lower than those in control group; scores of TCM syndromes such as mental decline，slow reaction，dizziness，tinnitus and dementia were lower than those in control group; serum content of ET-1 was lower than that in control group，NO was higher than that in control group; serum contents of SOD and GSH-Px in serum were higher than those in control group（P<0.05）.There were no significant difference in the incidences of skin rash，diarrhea and constipation between two groups（P>0.05）.Conclusion：Dengzhan Shengmai Capsules can effectively improve the cognitive function of VCI patients and has good drug safety.Its mechanism may be related to the regulation of vascular endothelial function and antioxidant stress.

Key Words Vascular cognitive impairment; Dengzhan Shengmai Capsules; Integral of TCM Syndrome; Vascular endothelial function; Oxidative stress

中圖分類號(hào)：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.039

血管性認(rèn)知功能障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI）是由高血壓、糖尿病等腦血管病危險(xiǎn)因素及腦血管病引起的，從早期認(rèn)知障礙到癡呆的一類綜合疾患[1-2]。VCI患者隨認(rèn)知功能下降其正常的工作、生活均受到嚴(yán)重影響，確診后需早期采取針對(duì)性治療以優(yōu)化病情、改善結(jié)局[3]?；赩CI的發(fā)病基礎(chǔ)，西醫(yī)以抗血小板、降壓、調(diào)節(jié)血糖血脂等為主要治療策略，但其療效存在局限性。中醫(yī)治療VCI具有悠久歷史，姜國(guó)萍[4]等對(duì)其具體中醫(yī)辨證分型進(jìn)行詳細(xì)闡述，越來(lái)越多的中藥制劑被發(fā)現(xiàn)在優(yōu)化患者認(rèn)知功能方面具有積極意義。燈盞生脈膠囊由燈盞細(xì)辛、人參、五味子、麥冬等多味中藥制成，已成功用于胸痹心痛、手足麻木、冠心病心絞痛[5]等治療，推測(cè)在VCI的治療中也有一定價(jià)值。本研究探討燈盞生脈膠囊輔助治療VCI的療效，并探索可能的作用機(jī)制，為此類患者療效提升、生命質(zhì)量改善尋找新途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月至2018年7月在新疆軍區(qū)總醫(yī)院首診為VCI的患者130例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組65例。對(duì)照組中男34例，女31例，年齡50～74歲，平均年齡（61.27±8.65）歲，病情嚴(yán)重程度中，輕度24例、中度28例、重度13例;中醫(yī)分型中，脾腎虧虛型35例，瘀阻腦絡(luò)型30例;觀察組中男33例，女32例，年齡52～76歲，平均年齡（61.09±7.88）歲，病情嚴(yán)重程度中，輕度22例、中度29例、重度14例;中醫(yī)分型中，脾腎虧虛型34例，瘀阻腦絡(luò)型31例。2組患者的性別、年齡、嚴(yán)重程度分級(jí)、中醫(yī)分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。本研究獲本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：382937291）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)家衛(wèi)計(jì)委腦卒中防治工程委員會(huì)制定的《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范（2016年）》[6]中對(duì)VCI的定義，包括認(rèn)知功能、記憶力明顯下降，且對(duì)日常生活造成干擾;合并局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，如偏癱、語(yǔ)言障礙等;腦部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腦梗死或者腦室周圍白質(zhì)損害。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中制定的VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括善忘、神思不聚、呆滯、言辭顛倒、反應(yīng)遲鈍、淡漠、舉動(dòng)不經(jīng)、頭暈昏沉、肢體麻木、舌體偏瘦、苔膩、脈細(xì)弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）首次確診疾病、無(wú)既往治療史;2）存在明顯認(rèn)知功能障礙≥3個(gè)月;3）心肝腎功能基本正常;4）年齡<80周歲;5）直系親屬簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并先天性智力低下和（或）阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾患;2）既往腦部手術(shù)史;3）合并譫妄、精神分裂癥等可引起認(rèn)知功能障礙的精神疾患;4）既往燈盞生脈膠囊服用史;5）合并活動(dòng)性感染。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）未完成療程、中途離組;2）患者在治療過(guò)程中自主服用其他藥物;3）拒絕配合相關(guān)檢查。

1.6 治療方法

對(duì)照組患者接受臨床VCI患者常規(guī)西醫(yī)治療，包括口服阿司匹林（貴州信邦制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051971）抗血小板、阿托伐他汀（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258）降血脂、尼莫地平（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066423）降血壓。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入燈盞生脈膠囊治療，具體如下：燈盞生脈膠囊（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026439）口服，2粒/次，3次/d，持續(xù)服用3個(gè)月后評(píng)估療效。

1.7 觀察指標(biāo)

1）認(rèn)知功能量表評(píng)分及中醫(yī)證候積分：2組治療前后均采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[8]、血管性癡呆的中醫(yī)辨證量表（SDSVD）[9]評(píng)估認(rèn)知功能障礙變化情況。其中MoCA總分30分，分值越高、認(rèn)知功能越好;SDSVD總分30分，分值越高、認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。記錄2組中醫(yī)證候積分值，主癥智力衰退，次癥反應(yīng)遲鈍、頭暈耳鳴、納呆，主癥分值0～9分，次癥0～6分，分值越高、癥狀越重。

2）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)水平檢測(cè)：治療前后均采集2組患者的外周靜脈血標(biāo)本適量，分離并留取上層血清后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定其中血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO），以及氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）的水平。

3）藥物不良反應(yīng)：服藥期間，記錄藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括皮疹、呼吸困難、腹瀉便秘、心律失常、肝腎功能損傷等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者認(rèn)知功能量表評(píng)分比較

2組治療前MoCA、SDSVD的具體評(píng)分值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后MoCA評(píng)分值高于治療前，SDSVD評(píng)分值低于治療前，且觀察組上述評(píng)分值變化幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較

2組治療前智能衰退、反應(yīng)遲鈍、頭暈耳鳴、納呆等中醫(yī)證候積分值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后上述證候積分值均低于治療前，且觀察組上述積分值變化幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)

2組治療前血清中ET-1、NO水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后血清中ET-1的水平低于治療前，NO的水平高于治療前，且觀察組上述指標(biāo)水平變化大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2組治療前血清中SOD、GSH-Px、MDA水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后血清中SOD、GSH-Px的水平高于治療前，MDA的水平低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)水平變化幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)比較

2組服藥期間皮疹、腹瀉便秘的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組中無(wú)一例發(fā)生呼吸困難、心律失常、肝腎功能損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。見(jiàn)表5。

3 討論

中醫(yī)將VCI歸于“癡呆”“健忘”“神呆”等范疇，古醫(yī)書(shū)對(duì)其多有記載，黃帝內(nèi)經(jīng)述“腦為髓之海，髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴、目無(wú)所見(jiàn)、懈怠安臥”;《靈柩·調(diào)經(jīng)論》曰“血并于上、亂而善忘”;《醫(yī)林改錯(cuò)》記載“靈機(jī)記性不在心在腦”[10-11]。VCI病機(jī)主要為腎精虧虛、熱毒內(nèi)盛、肝陽(yáng)上亢，具有本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯(cuò)雜的特點(diǎn)，該病好發(fā)于老年人群，由于其臟腑氣血皆虛、氣血不能濡養(yǎng)腦之清陽(yáng)，痰瘀內(nèi)生、日久化生濁毒、腦絡(luò)痹阻，終以元神失養(yǎng)、靈機(jī)記性漸失而發(fā)病[12]。VCI的治療應(yīng)以通腑降濁、活血祛瘀為原則，選用具有相似作用的中藥制劑以優(yōu)化病情。

燈盞生脈膠囊的主要成分為燈盞細(xì)辛、人參、五味子、麥冬，其中燈盞細(xì)辛活血通絡(luò)止痛，祛風(fēng)散寒;人參復(fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、安神益智;五味子收斂固澀，益氣生津，補(bǔ)腎寧神;麥冬滋陰生津、清心除煩，諸藥共奏益氣養(yǎng)陰，活血健腦之功效[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)燈盞生脈膠囊進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，該藥富含明黃酮類化合物，在改善微循環(huán)、增加腦組織灌注、優(yōu)化腦細(xì)胞代謝具有積極作用[14]。VCI的發(fā)生與腦血管意外后神經(jīng)元血流灌注不足等密切相關(guān)，與燈盞生脈膠囊的治療適用狀況吻合，本研究觀察組患者治療后MoCA評(píng)分值較治療前增加、且進(jìn)一步高于對(duì)照組，SDSVD評(píng)分值則顯著下降，說(shuō)明VCI患者經(jīng)燈盞生脈膠囊輔助治療后其認(rèn)知功能大幅改善。智能衰退、反應(yīng)遲鈍、頭暈耳鳴、納呆是中醫(yī)領(lǐng)域中VCI的主要證候，其嚴(yán)重程度可客觀反映患者病情嚴(yán)重程度，本研究觀察組患者治療后上述主癥及次癥積分值均較治療前大幅下降，且顯著低于對(duì)照組患者，進(jìn)一步明確了該藥物減輕VCI患者病情的作用。

燈盞生脈膠囊發(fā)揮上述治療作用的具體機(jī)制未明，本研究從血管內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激反應(yīng)兩方面進(jìn)行探索。研究證實(shí)VCI患者存在血管內(nèi)皮功能異常，導(dǎo)致血管收縮過(guò)度及腦血流灌注不足，這也是患者認(rèn)知功能持續(xù)進(jìn)展性下降的本質(zhì)原因之一。燈盞生脈膠囊的主要化學(xué)成分燈盞花乙素、高黃芹菜素、黃酮類化合物等被發(fā)現(xiàn)可影響ET-1、NO等血管舒縮因子的表達(dá)[15-16]，本研究觀察組患者治療后血清中ET-1水平呈下降趨勢(shì)、NO水平呈上升趨勢(shì)，且改變幅度均大于對(duì)照組，推測(cè)燈盞生脈膠囊應(yīng)用后通過(guò)調(diào)控ET-1/NO表達(dá)而影響腦血管收縮/舒張，最終改善腦血流灌注，增加受損神經(jīng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而優(yōu)化患者認(rèn)知功能。氧化應(yīng)激也是VCI的重要發(fā)病機(jī)制之一，缺血缺氧狀態(tài)下機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)被激活，大量氧自由基合成并導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化代謝產(chǎn)物過(guò)度合成并消耗抗氧化物質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體氧化/抗氧化失衡[17-18]。SOD、GSH-Px、MDA是目前研究最多的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)，SOD、GSH-Px具有抗氧化作用而MDA為氧化代謝產(chǎn)物[19]，本研究觀察組患者治療后SOD、GSH-Px水平較對(duì)照組高，MDA的水平較對(duì)照組低，說(shuō)明燈盞生脈膠囊在抑制VCI患者氧化應(yīng)激方面有肯定作用，推測(cè)這也是其減輕患者病情嚴(yán)重程度的機(jī)制之一。

綜上所述，燈盞生脈膠囊可有效減輕VCI患者的認(rèn)知功能障礙程度，且不會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，其作用機(jī)制可能與該藥物調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激相關(guān)。

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（2019-01-26收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）