大明湯聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度老年性癡呆患者的臨床療效

文潔 陳根成

摘要 目的：觀察大明湯聯(lián)合多奈哌齊對老年性癡呆患者（AD）生活能力和認(rèn)知功能的影響。方法：選取2013年1月至2017年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的AD患者60例為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表分為對照組和觀察組，每組30例。對照組給予鹽酸多奈哌齊治療;觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予大明湯治療，每劑煎藥200 mL，分早晚2次口服，每日1劑。3個月為1個療程，共治療2個療程，比較2組患者治療前、治療3個月、治療6個月的簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）、日常生活自理能力量表（ADL）、癡呆程度量表（CDR）以及認(rèn)知功能評定量表（ADAS-cog）評分，比較治療前后2組患者的血清同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸（UA）水平及臨床療效。結(jié)果：治療3個月、治療后6個月后;2組患者M(jìn)MSE顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CDR、ADL、ADAS-cog顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后6個月的MMSE明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CDR、ADL、ADAS-cog明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組Hcy、UA水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組總有效率為77.14%，明顯高于對照組的48.57%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.668，P<0.05），觀察組患者的生活能力、認(rèn)知能力改善好于對照組。結(jié)論：大明湯聯(lián)合多奈哌齊對治療輕中度AD的療效顯著。

關(guān)鍵詞 老年性癡呆;中醫(yī)藥療法;多奈哌齊;認(rèn)知功能;生活能力

Abstract Objective：To observe the effects of Daming Decoction combined with donepezil on the living ability and cognitive function in patients with Alzheimer′s disease（AD）.Methods：A total of 60 patients with AD admitted to the Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine from January 2013 to January 2017 were enrolled in the study.They were divided into control group and observation group by the random number table，with30 cases in each group.The control group was treated with donepezil.On this basis，the observation group was treated with Daming Decoction.Each dose of the decoction was 200 mL，which was taken orally twice a day，and daily 1 agent.There were3 months in1 course of treatment，with a total of 2 courses of treatment.Scores of Mini-Mental State Examination（MMSE），Activity of Daily Living Scale（ADL），Clinical Dementia Rating（CDR）and Alzheimer′s Disease Assessment Scale-Cognitive Section（ADAS-cog）in the 2 groups before the treatment，at 3 months and 6 months after the treatment were compared.Levels of serum homocysteine（Hcy），uric acid（UA），and clinical efficacy between the 2 groups before and after the treatment were compared.Results：After 3 months and 6 months of the treatment，the MMSE was significantly increased in both groups（P<0.05）.The CDR，ADL and ADAS-cog were significantly decreased（P<0.05）.The MMSE of the observation group was significantly higher than that of the control group at 6 months after the treatment（P<0.05），while the CDR，ADL and ADAS-cog were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.The levels of Hcy and UA in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The total effective rate of the observation group was 77.14%，significantly higher than that of the control group（48.57%）（χ2 = 6.668，P<0.05）.The improvement of the living ability and cognitive function of patients in the observation group was better than that in the control group.Conclusion：Daming Decoction combined with donepezil has significant efficacy in mild to moderate AD and is suitable for clinical promotion.

Key Words Alzheimer′s disease; Traditional Chinese medicine therapy; Donepezil; Cognitive function; Living ability

中圖分類號：R242;R741文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.037

老年性癡呆又稱為阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease，AD），是以記憶力缺失、人格改變、認(rèn)知障礙為臨床特征，其中出現(xiàn)老年斑、丟失選擇性神經(jīng)元和纏結(jié)神經(jīng)元纖維是AD的3大病理學(xué)特征[1]。近年來，人口老齡化進(jìn)程使AD的發(fā)病率逐年升高，僅次于癌癥和心腦血管疾病，嚴(yán)重影響老年群體的生命質(zhì)量。因此，對AD患者的治療在當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中是一個急待解決的課題[2]。AD的發(fā)病機(jī)制目前尚未十分明確，有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)代謝失常、中樞神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)為AD發(fā)病機(jī)制、也有學(xué)者認(rèn)為氧自由基損傷和鈣代謝紊亂也能引起AD[3]。近年來中藥提取物主要圍繞清除自由基、減輕Aβ的神經(jīng)毒性、控制膽堿能水平、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多個病理環(huán)節(jié)展開研究，辨證施治是中醫(yī)治療的精髓，中藥復(fù)方體現(xiàn)了整體治療的優(yōu)勢[4]。

AD患者認(rèn)知能力、生活能力、社交能力均會受到不同程度的影響，給社會和個人都帶來了極大負(fù)擔(dān)。由于其發(fā)病機(jī)制不明確，單一西藥治療AD，療效并不顯著，因而，多途徑干預(yù)是目前防治AD的主要措施[5]。中醫(yī)藥治療AD有著長久的歷史，診療經(jīng)驗豐富，其療效確切、安全高，具有廣闊的應(yīng)用前景。中藥憑借其多靶點、多途徑的特點在治療AD方面有著獨特的優(yōu)勢。如果能切中病機(jī)，正確立法，合理組方，將能明顯改善患者癥狀和體征。尋找更為有效的防治AD的中藥，從而提高患者生命質(zhì)量，是臨床研究的主要方向[6]，大明湯為導(dǎo)師陳根成多年心得所成，在臨床療效明顯，予以大明湯聯(lián)合多哌奈齊治療AD，療效顯著。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2017年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的60例AD患者作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。對照組中男19例，女11例，年齡61～85歲，平均年齡（73.1±6.3）歲，病程（11.9±5.5）年，體質(zhì)量指數(shù)（26.9±10.5）kg/m2，受教育≤5年19例，受教育>5年11例;觀察組中男18例，女12例，年齡60～87歲，平均年齡（74.2±5.9）歲，病程（12.8±5.2）年，體質(zhì)量指數(shù)（27.5±9.4）kg/m2，受教育≤5年21例，受教育>5年9例，2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合DSM-Ⅳ（美國精神病協(xié)會制訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版）AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合DSM-Ⅳ（美國精神病協(xié)會制訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版）AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）患者M(jìn)MSE評分為10-26分，癡呆程度較輕;3）患者未服用其他干擾認(rèn)知能力的藥物;4）患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）文盲;2）重度癡呆患者或存在可致癡呆的其他疾?。ㄈ缪苄园V呆等）;3）有精神疾病史（抑郁、焦慮、譫妄）;4）合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全等疾病;5）存在干擾藥物評價的其他疾病或其他藥物（毒品、乙醇性藥物等）使用者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）失訪;2）誤診;3）患者主動撤回知情同意書;4）違反用藥方案者;5）存在干擾藥物評價的其他疾病或其它藥物（毒品、酒精性藥物等）使用者。

1.6 治療方法

對照組給予鹽酸多奈哌齊治療，睡前口服，5 mg/d;觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予中藥大明湯。大明湯組方由熟地黃30 g、山藥30 g、山茱萸15 g、當(dāng)歸10 g、黃芪45 g、枸杞子15 g、茯苓30 g、制遠(yuǎn)志15 g、鹿角膠12 g、燀苦杏仁10 g、紫河車15 g、炙甘草10 g、白術(shù)15 g、肉桂5 g、蒸陳皮10 g、鹽杜仲20 g、鹽巴戟天15 g。每劑煎藥200 mL，分早晚2次口服，每日1劑。3個月為1個療程，2組患者均治療2個療程。

1.7 觀察指標(biāo)

在治療前、治療3個月、治療6個月后分別采用進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）[7]、日常生活自理能力量表（ADL）[8]、癡呆程度量表（CDR）[9]及認(rèn)知功能評定量表（ADAS-cog）[10]評估2組患者。MMSE從記憶力、定向力、計算力、語言表達(dá)、注意力、讀寫能力等因子進(jìn)行評定，分值越低，癡呆越嚴(yán)重;癡呆程度量表（CDR）從定向力、記憶力、判斷力、社交能力、家庭生活與興趣愛好、獨立生活能力等方面來評估，得分越高，病情越嚴(yán)重;日常生活自理能力量表（ADL）包括進(jìn)食、修飾、洗澡、大小便控制、穿衣、行走能力等10項內(nèi)容，分值越高，日常生活能力越差。認(rèn)知功能評定量表（ADAS-cog）包括單詞回憶、結(jié)構(gòu)性練習(xí)、命令、指令意向性練習(xí)等12項內(nèi)容，得分越低則認(rèn)知能力越好。

治療前后分別于2組患者空腹時采集靜脈血4 mL，4 000 r/min，離心10 min，取上清液保存，采用比色法測定血清同型半胱氨酸（Hcy）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）測定血清尿酸（UA）水平（英國Randox公司）。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)阿爾茨海默病行為評定量表（BEHAVE-AD）進(jìn)行療效評定[3]?；究刂疲褐委熀驜EHAVE-AD評分減少75%～100%;顯著進(jìn)步：治療后BEHAVE-AD評分減少50%～74%;進(jìn)步：治療后BEHAVE-AD評分減少25%～49%;無變化：治療后BEHAVE-AD評分減少小于25%。治療有效率=（基本控制例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較行配對t檢驗，組間比較用成組t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后MMSE和CDR評分比較

治療后3個月、6個月后，觀察組和對照組的MMSE評分明顯升高，CDR評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療6個月后，MMSE顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CDR顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后ADL、ADAS-cog量表評分比較

與治療前比較，觀察組和對照組治療后3個月、治療后6個月的ADL、ADAS-cog明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;，觀察組治療后6個月的ADL、ADAS-cog明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后Hcy、UA水平比較

治療后，2組患者的Hcy、UA水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組Hcy、UA水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較

治療后，觀察組治療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.668，P<0.05）。見表4。

3 討論

AD是一種以近期記憶減退為首發(fā)癥狀，逐漸累及記憶、理解、思維等多種形式的認(rèn)知功能，是引起AD的主要原因。AD在老年人中發(fā)病率較高。目前在老年人群中，嚴(yán)重影響老年群體的身體健康和生命質(zhì)量，是繼心腦血管疾病和癌癥后導(dǎo)致老年人死亡的第3大病因[11]。中醫(yī)認(rèn)為AD主要以本虛為主，腎虛精損、心脾兩虛為其臨床表現(xiàn)。AD與五臟相關(guān)，命門之火衰退，五臟清陽之氣不展，五臟所藏諸神傷則癡呆徐至。治療癡呆宜溫養(yǎng)命門，溫養(yǎng)五臟。使命門之火溫五臟之陽，補(bǔ)五臟之陰，臟腑功能協(xié)調(diào)，陰陽平衡，神有所藏[12]。AD患者使用的復(fù)方組成藥物，最高使用頻次為補(bǔ)益藥、活血化瘀藥、其次為祛痰止咳藥、開竅藥以及安神藥等。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為此病屬本虛標(biāo)實，患者氣血不暢，痰瘀阻結(jié)，生髓通腦，心神不穩(wěn)，因腎藏精。因此中醫(yī)治療AD多以益氣補(bǔ)精為主，輔以祛瘀活血、去痰解結(jié)之藥[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能系統(tǒng)是正常人較重要的和記憶功能有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，AD患者腦內(nèi)的β-淀粉樣肽沉積中包括乙酰膽堿酯酶，這使腦內(nèi)的乙酰膽堿水平降低，是造成腦皮層膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)紊亂的主要原因，也是引起人記憶障礙以及其他認(rèn)知障礙的原因之一。且膽堿能系統(tǒng)功能的衰退會使患者出現(xiàn)一些行為改變和精神不穩(wěn)定癥狀，因此膽堿酯酶抑制劑能夠提高乙酰膽堿水平，進(jìn)而改善膽堿能系統(tǒng)功能[14]。

中藥具有多靶點、多層次、多途徑治療AD的效應(yīng)，且不良反應(yīng)小。肉桂能降低血糖，抗焦慮，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，預(yù)防心腦血管病的作用。附子為百藥長，通行諸經(jīng)引用藥。遠(yuǎn)志“利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強(qiáng)志，倍力”。熟地黃“滋陰補(bǔ)血，益精填隨”，紫河車“補(bǔ)氣，養(yǎng)血，益精”，鹿角膠“補(bǔ)血，益精”，當(dāng)歸養(yǎng)血和血，補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，活血止痛;黃芪為補(bǔ)氣利藥，具有健脾補(bǔ)腎之功效[15]。其中黃芪提取物能夠改變血流動力學(xué)并改善血液流變學(xué)，具有抗腦缺血，抗氧化損傷的作用?？嘈尤手髦斡兄委熓дZ降氣止咳平喘，胸滿痰多，血虛津枯，潤腸通便;制遠(yuǎn)志具有安神益智、祛痰、消腫的功效;鹿角膠具有滋補(bǔ)肝腎，添精止血的功效;紫河車有補(bǔ)腎益精，益氣養(yǎng)血之功;炙甘草具有補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈功效;白術(shù)具有健脾益氣，燥濕利水的功效;鹽杜仲具補(bǔ)肝腎及強(qiáng)筋骨之力。鹽巴戟天具強(qiáng)健筋骨、補(bǔ)腎壯陽之力[16]。枸杞子“補(bǔ)精氣諸不足，易顏色，變白，明目安神”，枸杞子有不同程度改善實驗性記憶障礙或增加老年人記憶能力作用，相關(guān)研究證實枸杞子中的多糖提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力，其乙醇提取物能提高SOD活力，提示枸杞子能促進(jìn)恢復(fù)學(xué)習(xí)認(rèn)知能力，促進(jìn)清除體內(nèi)自由基[17]。

相關(guān)研究表明血清Hcy不僅能增加腦梗死、動脈粥樣硬化等的發(fā)生風(fēng)險，還會阻礙腦血管循環(huán)，當(dāng)血清中Hcy過高時可誘導(dǎo)腦血管病變導(dǎo)致AD發(fā)生，并參與AD發(fā)生的病理變化[18]。血清高水平UA可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，研究表明UA水平偏高或偏低對認(rèn)知功能均有一定的影響[19]，本研究結(jié)果顯示大明湯聯(lián)合多奈哌齊共同治療能顯著降低血清Hcy、UA水平，且能顯著改善患者認(rèn)知和行為功能，具有更好的臨床療效。因此，采用中藥組方大明湯聯(lián)合多奈哌齊共同治療AD患者，有著中西醫(yī)結(jié)合用藥的優(yōu)勢，對患者認(rèn)知和行為功能、能力改善效果良好，并且可以取長補(bǔ)短，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合用藥的優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)

[1]董賢慧，柴錫慶.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（20）：5906-5912.

[2]陳慶華，張鳳強(qiáng)，李立新，等.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制和診斷技術(shù)研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（1）：108-110.

[3]凌迎春，周月琴，段迪，等.中樞神經(jīng)特異蛋白對檢測老年性癡呆的臨床價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2017，32（11）：1021-1023.

[4]劉江華，李龍.回陽九針+中藥通竅活血湯加減治療老年性癡呆精神行為癥狀的效果分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)（連續(xù)型電子期刊），2017，4（87）：17208.

[5]張靜，曹艷飛，李文麗.乙酰膽堿酶抑制劑類藥物聯(lián)合鹽酸美金剛治療老年癡呆的效果分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（21）：136-138.

[6]郝二偉，鄧家剛，侯小濤，等.復(fù)方益智顆粒治療老年性癡呆有效成分的文獻(xiàn)研究[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（11）：2209-2212.

[7]Fiorenzato E，Weis L，F(xiàn)alup-Pecurariu C，et al.Montreal Cognitive Assessment（MoCA）and Mini-Mental State Examination（MMSE）performance in progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy[J].J Neural Transm（Vienna），2016，123（12）：1435-1442.

[8]Lima-Silva TB，Bahia VS，Carvalho VA，et al.Direct and indirect assessments of activities of daily living in behavioral variant frontotemporal dementia and Alzheimer disease[J].J Geriatr Psychiatry Neurol，2015，28（1）：19-26.

[9]朱文梅，賴曉暉，袁光固.Mattis癡呆程度量表在血管性癡呆和Alzheimer病中的應(yīng)用[J].華西醫(yī)學(xué)，2002，17（4）：498-499.

[10]Balsis S，Unger AA，Benge JF，et al.Gaining precision on the Alzheimer′s Disease Assessment Scale-cognitive：a comparison of item response theory-based scores and total scores[J].Alzheimers Dement，2012，8（4）：288-294.

[11]邵璟.早期家庭護(hù)理干預(yù)對老年癡呆患者輕度認(rèn)知功能障礙的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（21）：3654-3656.

[12]李芳，唐鵬，王赫.老年性癡呆的中藥治療及施護(hù)[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2002，30（2）：11.

[13]黃玉環(huán)，劉慧，洪芬芳，等.中藥治療阿爾茨海默病的實驗研究進(jìn)展[J].南昌大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2019，59（1）：100-104，106.

[14]朱黎，成旭東，安燕芳，等.3種膽堿酯酶抑制劑與復(fù)方海蛇膠囊單用或聯(lián)用治療阿爾茨海默病的效果比較[J].中國藥房，2016，27（26）：3681-3683，3684.

[15]張為，胡才友，呂淵，等.復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（25）：37-40.

[16]孫政華，邵晶，郭玫.黃芪化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7（25）：22-25.

[17]孫闊，儲夏靜，劉影，等.綠茶提取物、枸杞子與番茄紅素混合物抗氧化作用實驗研究[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，51（5）：409-412.

[18]梁若冰，雷晶，張小寧.帕金森病患者合并認(rèn)知功能障礙與血清Aβ1-42、胱抑素C、尿酸水平的關(guān)系[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2016，11（2）：131-134.

[19]王楠，何遠(yuǎn)宏，潘雙杰.阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及血清銅、同型半胱氨酸、尿酸水平、tau和A阻-42蛋白的檢測[J].鄭州大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，50（3）：407-409.

（2018-12-05收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）