“益氣調(diào)血、醒腦通絡”藥線灸療法治療缺血性腦卒中患者運動功能障礙的臨床研究

何龍 何可 嚴杰

〔摘要〕 目的 探討“益氣調(diào)血、醒腦通絡”藥線灸療法治療缺血性腦卒中患者運動功能障礙的療效，觀察治療前后患者外周血中Keap1-核因子E2相關因子（NF-E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應元件（antioxidant response element， ARE）通路功能的變化情況，為提高該病的療效提供新思路。方法 選取本院2017年1月至2018年1月收治的92例缺血性腦卒中運動功能障礙患者作為觀察對象，按照患者入院先后分為對照組與研究組，每組46例。對照組給予運動康復治療，研究組在此基礎上給予“益氣調(diào)血、醒腦通絡”藥線灸療法治療，對比兩組療效、治療前后運動功能、平衡功能、外周血中Keap1-Nrf2/ARE通路分子、抗氧化酶指標、血清神經(jīng)損害標志物、氧化應激產(chǎn)物變化情況。結果 研究組治療總有效率為89.13%，高于對照組的71.74%（P<0.05）;治療后兩組Fugl-Meyer評分、Berg評分均高于治療前（P<0.05），且研究組高于對照組（P<0.05）;治療后研究組Keap1 mRNA較治療前升高（P<0.05），Nrf2、ARE mRNA較治療前下降（P<0.05），且與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后兩組外周血抗氧化酶相關指標表達量均高于治療前（P<0.05），且研究組高于對照組（P<0.05）;治療后兩組血清神經(jīng)損害標志物及氧化應激相關指標表達水平均低于治療前（P<0.05），且研究組低于對照組（P<0.05）。結論 “益氣調(diào)血、醒腦通絡”藥線灸療法可提高缺血性腦卒中患者運動功能障礙運動功能及平衡功能，改善外周血Keap1-Nrf2/ARE通路功能，減輕腦神經(jīng)損傷，提高抗氧化能力，緩解氧化應激反應，具有較高臨床應用價值。

〔關鍵詞〕 缺血性腦卒中;運動功能障礙;藥線灸;康復治療;Keap1;Nrf2;ARE

〔中圖分類號〕R245;R743.3 ? ? ? 〔文獻標志碼〕B ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.08.010

〔Abstract〕 Objective To investigate the efficacy of "benefiting Qi and regulating blood， restoring consciousness and dredging collateral" medicine line moxibustion therapy in the treatment of patients with ischemic stroke and motor dysfunction， and to observe the changes of Keap1- NF-E2-related factor 2 （Nrf2） / antioxidant response element （ARE） pathway function in peripheral blood of patients before and after treatment， to provide new ideas for improving the efficacy of the disease. Methods A total of 92 patients with ischemic stroke and motor dysfunction admitted to The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to January 2018 were enrolled. The patients were divided into a control group and a study group according to the order of patient's admission， with 46 cases in each group. The control group was given exercise rehabilitation treatment. On the basis of this， the study group was given the treatment of "benefiting Qi and regulating blood， restoring consciousness and dredging collateral" medicine line moxibustion therapy. The curative effects， the motor function， balance function before and after the treatment， changes in Keap1-Nrf2/ARE pathway molecules， antioxidant enzyme markers， serum neurological damage markers， and oxidative stress products in peripheral blood of the 2 groups were compared. Results The effective rate of the study group was 89.13%， which was higher than 71.74% of the control group （P<0.05）. The Fugl-Meyer and Berg scores of the 2 groups were higher than before treatment （P<0.05）. The study group was higher than the control group （P<0.05）. After treatment， Keap1 mRNA of the study group was increased （P<0.05）， and Nrf2 and ARE mRNA were decreased （P<0.05）. Compared with the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the expression levels of antioxidant enzymes in peripheral blood of the 2 groups were higher than before treatment （P<0.05）， and the study group was higher than the control group （P<0.05）. After treatment， the expression levels of serum neurological damage markers and oxidative stress related indexes in the 2 groups were lower than before treatment （P<0.05）， and the study group was lower than the control group （P<0.05）. Conclusion The treatment of "benefiting Qi and regulating blood， restoring consciousness and dredging collateral" medicine line moxibustion therapy can improve the motor function and balance function of patients with ischemic stroke and motor dysfunction， boost the function of Keap1-Nrf2/ARE pathway in peripheral blood， reduce the damage of cranial nerve. It has high clinical value by enhancing antioxidant capacity and relieving oxidative stress.

〔Keywords〕 ischemic stroke; motor dysfunction; medicine line moxibustion; rehabilitation treatment; Keap1; Nrf2; ARE

缺血性腦卒中（cerebral inchemic stroke，CIS）是由于腦局部血液循環(huán)障礙引起的神經(jīng)功能缺損綜合征。血栓栓塞或血栓形成導致血流中斷，不僅造成腦組織發(fā)生不可逆的缺血性損害，同時腦組織供血供氧不足可引起一系列代謝異常，對神經(jīng)功能產(chǎn)生繼發(fā)性損傷[1-2]。其中，氧化應激反應持續(xù)激活、氧自由基大量產(chǎn)生、抗氧化酶大量消耗，是CIS患者神經(jīng)發(fā)生繼發(fā)性損傷的病理因素[3-4]。Keap1-核因子E2相關因子（NF-E2-related factor 2， Nrf2）/抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）是抵抗內(nèi)外界氧化損傷的防御性轉(zhuǎn)導通路，其具有參與維持氧化/抗氧化平衡及參與清除自由基的作用。相關研究顯示Keap1-Nrf2/ARE通路功能改變與CIS患者神經(jīng)損傷及氧化應激反應密切相關[5]。

CIS具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高的特點，據(jù)統(tǒng)計，我國CIS發(fā)病率以每年8.70% 的幅度攀升，其中40歲及以上缺血性腦卒中患者殘疾率為16.23%[6]。CIS在急性期后，患者存在不同程度的運動功能障礙，影響生活質(zhì)量。藥線灸療法是基于中醫(yī)直接灸法基礎上，結合嶺南低氣候特點發(fā)展起來的特色治療方法，其利用特制的苧麻或棉紗，做成線條或線團，浸制藥物后進行膚灸。CIS屬于中醫(yī)“中風”范疇，病因病機主要為陰陽失調(diào)、氣血逆亂、經(jīng)絡瘀阻，本研究基于CIS病機病因構建“益氣調(diào)血、醒腦通絡”藥線灸療法，觀察其治療CIS運動功能障礙患者的臨床療效及對患者外周血中Keap1-Nrf2/ARE通路功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選取本院自2017年1月至2018年1月收治的92例缺血性腦卒中運動功能障礙患者作為觀察對象，所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》版[7]診斷標準。按照患者入院先后分為對照組與研究組，各46例。對照組中男33例，女13例;年齡40～69（57.7±10.4）歲;病程1～5（2.6±1.1）個月;左側(cè)偏癱22例，右側(cè)偏癱24例;brunnstrom分級[8]：Ⅰ級2例，Ⅱ級8例，Ⅲ級17例，Ⅳ級13例，Ⅴ級6例。研究組中男32例，女14例;年齡40～70（58.3±10.8）歲;病程1～6（2.5±1.2）個月;左側(cè)偏癱20例，右側(cè)偏癱26例;brunnstrom分級：Ⅰ級1例，Ⅱ級9例，Ⅲ級18例，Ⅳ級11例，Ⅴ級7例。檢驗比較兩組性別、年齡、病程、brunnstrom分級顯示差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：（1）符合診斷標準;（2）發(fā)病前無肢體障礙或肢體畸形;（3）首次動脈系統(tǒng)缺血伴肢體偏癱;（4）初發(fā)病程1～6個月;（5）年齡40～70歲;（6）生命體征平穩(wěn)，神志清醒;（7）知情研究且簽署同意書。

排除標準：（1）既往腦卒中病史或腦出血且遺留運動障礙者;（2）合并認知障礙、語言功能障礙、視覺障礙等無法配合者;（3）合并癡呆、抑郁癥等精神疾病及癲癇者;（4）近3個月未參與同類試驗者;（5）合并嚴重心肝腎肺等嚴重臟器功能障礙者;（6）伴自身免疫性疾病、惡性腫瘤、急慢性皮膚病、皮膚燒傷者;（7）妊娠及哺乳期者;（8）近2周內(nèi)未服用肌肉松弛劑、鎮(zhèn)靜類藥物;（9）合并急慢性感染性疾病、骨關節(jié)病變者;（10）不配合者。

中止/剔除/脫落標準：（1）中途自行退出;（2）認為治療造成不良損害;（3）不及時檢查、未按規(guī)定接受觀察無法判斷療效。

1.2 ?方法

對照組給予運動康復治療方法：根據(jù)患者運動功能障礙程度，參照腦血管意外的運動再學習方法[9]制定個性化康復訓練計劃。訓練內(nèi)容包括頸部控制性訓練、發(fā)展姿勢對稱性訓練、軀干控制性訓練、平衡能力訓練、肩胛帶控制訓練、肩關節(jié)控制訓練、肘關節(jié)控制訓練、手功能訓練、腕關節(jié)控制訓練、發(fā)展協(xié)調(diào)性訓練、速度性訓練、日?；顒幽芰τ柧?、手部精細功能訓練等。周一至周五治療，每周六、日休息，每次進行康復治療30 min，每天1～2次，連續(xù)治療6個月。

研究組在對照組基礎上采用“益氣調(diào)血、醒腦通絡”藥線灸療法：選擇直徑0.7 mm的2號藥線。治療穴位?。喊贂?、四神聰、神庭、風池、內(nèi)關、膻中、中脘、氣海、血海、足三里、三陰交。食指和拇指持線的一端，露出線頭1～2 cm，使用酒精燈點燃形成火星，將火星線頭快速點按穴位上，火滅即起為一壯，一穴灸1壯，1次/d，每灸1次休息2 d，連續(xù)治療6個月。

1.3 ?評價標準

1.3.1 ?療效評估 ?參照中國中醫(yī)藥學會內(nèi)科分會延緩衰老委員會制定的《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準》[10]進行評價，療效指數(shù)=（治療后得分-治療前得分）/治療后得分×100%;顯效：療效指數(shù)增加≥20%;有效：12%≤療效指數(shù)增加<20%;無效：療效指數(shù)增加<12%;惡化：療效指數(shù)增加>-12%?？傆行?（顯效+有效）/46×100%。

1.3.2 ?運動功能評估 ?使用國際通過運動功能Fugl-Meyer評分法（FMA）[11]評估患者運動功能：其中上肢運動功能評分最高66分，下肢運動功能評分最高34分，總分100分，分值越高表示運動功能障礙程度越輕;使用Berg平衡量表評價患者的平衡功能，分值0～56分，分值越高表明平衡功能越好。

1.3.3 ?外周血Keap1-Nrf2/ARE通路相關分子的表達的測定 ?治療前后測定患者外周血Keap1-Nrf2/ARE通路分子Keap1、Nrf2、ARE及外周血抗氧化酶指標醌氧化還原酶1（quinone oxidoveductasel 1，NQO1）和血紅素單加氧酶1（heme oxygenase 1，HO1） 的基因的表達量：（1）提取RNA，抽取外周血1～2 mL，使用上海百研生物科技有限公司生產(chǎn)的全血RNA抽提試劑盒提取總RNA，操作按說明書進行;（2）反轉(zhuǎn)錄：使用寶日醫(yī)生物技術（北京）有限公司生產(chǎn)的TAKARA反轉(zhuǎn)錄試劑盒進行，按照說明書對RNA進行反轉(zhuǎn)錄反應：根據(jù)目標基因信使RNA（mRNA）序列和引物設計檢測引物、探針，以反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物作為模板，使用羅氏LightCycler480實時熒光定量PCR儀進行擴增反應，使用寶日醫(yī)生物技術（北京）有限公司提供的TAKARA-PCR試劑盒，按照反應曲線計算Keap1、Nrf2、ARE、NQO1、HO1mRNA的表達量。

1.3.4 ?神經(jīng)損害標志物檢測 ?治療前后檢測血清神經(jīng)損害標志物髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase， NSE）、血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）、S100B蛋白（s100 calcium binding protein B， S100B）、血清鐵調(diào)素25（hepcidin 25， Hepc25）：抽取靜脈血3～5 mL，離心取上清液，放在-80 ℃冰箱中待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測MBP（MBL酶聯(lián)免疫ELISA試劑盒，上海江萊生物科技有限公司）、NSE（人NSE試劑盒，R&D公司）、GFAP（牛神經(jīng)GFAP Elisa kit，R&D公司）、S100B（Human S100B ELISA 試劑盒，BioVendor公司;Human Hepc25 elisa kit，R&D公司），酶標儀為Bio-rad伯樂Model680酶標儀，均按照操作說明書進行。

1.3.5 ?氧化應激相關指標表達的測定 ?治療前后測定血清氧化應激產(chǎn)物活性氧（reactive oxygen species，ROS）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）、丙二醛（malondehyde，MDA）水平：均用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，ROS、AOPP、MDA ELISA試劑盒均由武漢博士德公司生產(chǎn)，酶標儀同上，按照說明書進行檢測。

1.4 ?統(tǒng)計學分析

用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料行t檢驗，計數(shù)資料行χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ?兩組患者療效比較

研究組治療有效率為89.13%，高于對照組的71.74%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 ?兩組患者治療前后運動功能比較

治療前，兩組FMA、Berg評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組FMA評分及Berg評分均高于治療前（P<0.05），且研究組高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 ?兩組患者治療前后外周血Keap1、Nrf2、ARE mRNA的表達量比較

治療前，兩組Keap1、Nrf2、ARE mRNA表達量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，研究組Keap1 mRNA升高，Nrf2、ARE mRNA下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;但對照組治療前后Keap1、Nrf2、ARE mRNA表達量比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;且治療后研究組Keap1 mRNA高于對照組，Nrf2、ARE mRNA低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 ?兩組患者治療前后外周血抗氧化酶表達水平比較

治療前，兩組外周血HO1、NQO1 mRNA的表達量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組HO1、NQO1 mRNA的表達量均顯著高于治療前;且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

2.5 ?兩組患者治療前后血清神經(jīng)損害標志物比較

治療前，兩組血清MBP、NSE、GFAP、S100B、Hepc25水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組血清MBP、NSE、GFAP、S100B、Hepc25水平顯著低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

2.6 ?兩組治療前后血清氧化應激產(chǎn)物比較

治療前，兩組MDA、AOPP、ROS水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組MDA、AOPP、ROS水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表6。

3 討論

CIS由于病變部位、范圍、性質(zhì)等，可引起不同的癥狀、體征，運動功能障礙是CIS中樞腦功能受損的顯著癥狀之一[12]。臨床研究認為CIS發(fā)生后，大腦仍具有較強的可塑性，其中有效的功能訓練、物理刺激等是重塑大腦的關鍵[13]。運動康復治療可以通過運動向大腦中樞神經(jīng)傳輸感覺沖動，刺激局部微循環(huán)，提高神經(jīng)細胞興奮性，促進神經(jīng)系統(tǒng)功能重塑[14]。運動康復治療還具有激活大腦相關皮層，增強大腦皮層興奮性，促進運動功能恢復的作用[15]。但CIS發(fā)病機制復雜，病程長久，從CIS發(fā)病到完全康復有許多階段，單一的運動康復治療方法恢復緩慢。

CIS在中醫(yī)學中歸為“中風”范疇，《素問·調(diào)經(jīng)論》有云：“血之與其，并走于上，則為大厥，厥則暴死”。中醫(yī)辨證認為，頭為“諸陽之會” “清陽之府”，陰陽失調(diào)、氣血內(nèi)亂、經(jīng)絡瘀阻引發(fā)本病。陰陽失調(diào)、氣血逆亂而上犯于腦，經(jīng)絡瘀阻，竅閉神匿，神不導氣，腦失濡養(yǎng)，腦之神明失用[16]。因此，本研究構建 “益氣調(diào)血、醒腦通絡”治則，取百會、四神聰、神庭、風池醒腦開竅，取內(nèi)關、膻中、中脘、氣海、血海、足三里、三陰交調(diào)和陰陽、益氣調(diào)血、扶本培元。藥線灸療法以火星直接灼灸百會、四神聰?shù)妊ㄎ唬哂写碳ぱㄎ?、疏通?jīng)絡的作用，使陰陽互濟、氣血和順、開竅醒腦。藥線灸療法作為特殊外周物理刺激治療方法，其能夠增強大腦神經(jīng)信息傳遞，興奮大腦運動神經(jīng)元，增強患肢肌張力，促進大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑。本研究結果顯示，研究組治療總有效率為89.13%，高于對照組的71.74%，研究組的FMA、Berg評分高于對照組，提示藥線灸療法能夠提高CIS運動功能障礙的臨床療效，促進患者運動功能及平衡功能更好地恢復，與既往文獻報道[17]基本相符。

外周血Keap1-Nrf2/ARE通路是細胞內(nèi)調(diào)節(jié)氧化/抗氧化平衡的重要信號通路。Keap1-Nrf2/ARE通路是當前CIS研究的熱點，通路中的Keap1、Nrf2分子相互結合使 Nrf2降解，防止Nrf2/ARE通路激活。氧自由基大量生產(chǎn)可打破Keap1、Nrf2結合狀態(tài)，Nrf2增加，其識別ARE后激活Nrf2/ARE通路，增加通路下游的HO1、NQO1的表達水平，進而造成氧化/抗氧化失衡。本研究顯示，治療后兩組外周血Keap1-Nrf2/ARE通路分子中Keap1mRNA表達量升高，Nrf2、AREmRNA表達量下降，外周血Keap1-Nrf2/ARE通路下游抗氧化酶HO1及NQO1mRNA表達量升高，提示“益氣調(diào)血，醒腦通絡”藥線灸療法可改善CIS運動功能障礙患者外周血Keap1-Nrf2/ARE通路功能，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化平衡。

MBP、NSE、GFAP、S100B廣泛存在于腦神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，參與了神經(jīng)元細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能的調(diào)控。Hepc25屬于神經(jīng)內(nèi)鐵代謝分子，過度表達可引起細胞損傷。CIS患者由于腦組織受損，導致多種標志分子釋放進入血液。本研究結果顯示，治療后兩組血清神經(jīng)損傷標志物血清MBP、NSE、GFAP、S100B、Hepc25水平均下降，其中研究組變化更明顯，提示“益氣調(diào)血，醒腦通絡”藥線灸療法可改善CIS運動功能障礙患者腦神經(jīng)損傷。

ROS是一種氧自由基形式，具有強氧化性，ROS過度表達可引起細胞損傷，并能夠刺激氧化產(chǎn)物MDA和AOPP的釋放。CIS患者由于機體處于高氧化應激反應狀態(tài)，多種氧化應激產(chǎn)物進入血液循環(huán)，加重病情，形成惡性循環(huán)[18]。本研究結果顯示，血清氧化應激反應標志物MDA、AOPP、ROS水平下降，其中研究組變化更明顯，提示“益氣調(diào)血，醒腦通絡”藥線灸療法可改善CIS運動功能障礙患者機體氧化應激狀態(tài)，減小氧化應激所致的損傷。

總而言之，“益氣調(diào)血，醒腦通絡”藥線灸療法對CIS運動功能障礙患者有多種調(diào)節(jié)作用，包括改善外周血Keap1-Nrf2/ARE通路功能、調(diào)節(jié)氧化/抗氧化平衡、減輕氧化應激狀態(tài)，而這可能是“益氣調(diào)血，醒腦通絡”藥線灸療法減輕CIS運動功能障礙患者腦神經(jīng)損傷，提高患者運動功能及平衡功能的機制之一。由于樣本量偏小，治療時間相對短促，治療后未進行隨訪，今后仍需擴大樣本量、延長隨訪觀察周期，獲得更有價值的研究結果。

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