生物轉(zhuǎn)化及其在藥物合成上的應(yīng)用

劉磊

摘 要：隨著我國醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物技術(shù)也有了顯著的進(jìn)步，在手性藥物以及天然藥物的合成中傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法以及天然的提取方法已經(jīng)被時代所拋棄，這些傳統(tǒng)的方法制造出的藥物也較難滿足人們?nèi)找嬖鲩L的需求，因此很多藥物合成機(jī)構(gòu)開始嘗試采取生物轉(zhuǎn)化的方式進(jìn)行藥物合成，生物轉(zhuǎn)化方法具有明顯的優(yōu)勢，且在研究設(shè)計(jì)天然創(chuàng)新藥物時也可以加以應(yīng)用，在各個環(huán)節(jié)都需要高度重視應(yīng)用生高科技，將學(xué)科交叉進(jìn)行大力提倡與注重。

關(guān)鍵詞：生物轉(zhuǎn)化;藥物合成

生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）是指化學(xué)物經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的對象為外源化學(xué)物，其主要的目的為維持機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，該項(xiàng)技術(shù)又稱為生物催化，其實(shí)質(zhì)為對外源化合物使用生物體系本身所產(chǎn)生的酶進(jìn)行酶催化反應(yīng)，主要的酶催化反應(yīng)包括氧化、羥基化、脫氫、還原、氫化、脫羧、脂轉(zhuǎn)移、酯化、水解、水合、?；?、胺化、芳構(gòu)化以及異構(gòu)化等，大多數(shù)的生物轉(zhuǎn)化過程需要在較為溫和的環(huán)境下進(jìn)行，主要為中和以及室溫，該項(xiàng)過程具有高效率、低能耗、無污染、無毒、高選擇性等優(yōu)點(diǎn)。使用化學(xué)方法較難合成的藥物可以采取生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行合成，特別是一些天然的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的藥物，同時可以使用化學(xué)合成--生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合的合成方法進(jìn)行藥物合成，這樣可以將兩類合成方法的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)。

1 生物轉(zhuǎn)化的現(xiàn)狀

1.1 微生物轉(zhuǎn)化

微生物轉(zhuǎn)化又稱之為微生物酶法轉(zhuǎn)化，是指使用酶使底物（微生物代謝過程中產(chǎn)生）進(jìn)行一系列的有機(jī)反應(yīng)，微生物轉(zhuǎn)化過程的生物催化劑為從微生物細(xì)胞中提取到的酶或者從完整的微生物細(xì)胞中提取到的酶，該過程具有操作簡單便捷、反應(yīng)條件溫和、區(qū)域和立體選擇性強(qiáng)、成本低以及公害稍等優(yōu)點(diǎn)，由于微生物轉(zhuǎn)化可以合成一些采取化學(xué)合成方法無法合成的藥物，因此受到廣大微生物學(xué)、有機(jī)化學(xué)家以及藥學(xué)化學(xué)家的喜愛，幾年時間內(nèi)便已經(jīng)迅速發(fā)展成生物轉(zhuǎn)化技術(shù)中最重要的分支之一[1]。

例如在1972年我國著名藥學(xué)家屠呦呦從中藥青蒿中提取到青蒿素，這是一類繼乙氨嘧啶、氯喹、伯喹等藥物后治療瘧疾的最為有效的藥物，特別是針對于抗氯喹瘧疾以及腦型瘧疾等疾病具有較佳的治療效果，同時具有低毒的功效，世界衛(wèi)生組織曾將青蒿素稱之為“世界上唯一有效的瘧疾治療藥物”，同時屠呦呦也因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素成為第一位獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎的華人科學(xué)家。

雷公藤是我國最為常用的中醫(yī)藥物，該類藥物被廣泛應(yīng)用于治療很多疾病，例如腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及其他類型的皮膚病，也可以應(yīng)用于男性節(jié)育中，雷公藤內(nèi)酯是雷公藤藥物中提取到的有效成分，但是此成分具有較強(qiáng)的毒性，往往在臨床應(yīng)用于會被限制，有學(xué)者從31株微生物中將短刺小克銀漢霉Cunninghamella blakesleana AS3.970篩選了出來，此物質(zhì)對雷公藤內(nèi)酯物質(zhì)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后得到了7個產(chǎn)物，在這7個產(chǎn)物中，得到了新合成物4個。

1.2 植物培養(yǎng)物生物轉(zhuǎn)化

植物培養(yǎng)物生物轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)是植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，在此基礎(chǔ)上加上移植微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)所形成的[2]。該轉(zhuǎn)化同微生物轉(zhuǎn)化之間存在著一定的差異，植物培養(yǎng)物生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生酶的種類較少，但是生物倍增的時間較長。

例如去氫表雄酮是人們機(jī)體內(nèi)生成的C19腎上腺甾類化合物，相關(guān)學(xué)者對去氫表雄酮藥物采用唐古特山莨菪毛狀根液體懸浮培養(yǎng)體系進(jìn)行轉(zhuǎn)化，生物轉(zhuǎn)化后將5個轉(zhuǎn)化產(chǎn)物進(jìn)行分離。

2 在藥物合成上生物轉(zhuǎn)化的應(yīng)用

2.1 合成手性藥物

在合成手性藥物中主要分為生物學(xué)法以及化學(xué)法，其中化學(xué)法試劑成本較高，且容易造成環(huán)境污染，不利于藥物的工業(yè)化生產(chǎn)，因此生物學(xué)法更具優(yōu)勢，可以通過酶的相關(guān)性質(zhì)來對手性藥物進(jìn)行合成。生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)一般分為兩類，第一類是從外消旋體或前手性的前體出發(fā)，進(jìn)而得到光學(xué)活性產(chǎn)物[3]，第二類為拆分為兩個對映體。

2.2 合成天然藥物

從天然植物中來對有效物質(zhì)進(jìn)行提取或者采取化學(xué)合成方法進(jìn)行合成，但是此類合成方法會導(dǎo)致自然界內(nèi)的資源降低，破壞野生資源等。生物轉(zhuǎn)化具有其他合成方法沒有的優(yōu)勢，具體如下：

①發(fā)揮天然藥物發(fā)揮活性的物質(zhì)基礎(chǔ);②可以獲得具有更好生理活性的化合物;③綠色化學(xué)，保護(hù)環(huán)境，符合低碳環(huán)保的理念[4]。

3 討論

本文研究與分析生物轉(zhuǎn)化及其在藥物合成上的應(yīng)用效果，從生物轉(zhuǎn)化的現(xiàn)狀以及在藥物合成上生物轉(zhuǎn)化的應(yīng)用等方面進(jìn)行敘述，但是本人的能力有限，可能在敘述方面存在一定的錯誤，還望相關(guān)學(xué)者進(jìn)行指正。

參考文獻(xiàn)：

[1]宋川霞，韓雪花，郭大樂.肝微粒體體外代謝在中藥生物轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，40（2）：115-118.

[2]馬宗敏，段緒紅，秦夢等.微生物發(fā)酵技術(shù)在中藥苷類生物轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用進(jìn)展[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（5）：858-864.

[3]周陽，劉莉，宋宇等.假單胞菌甲苯單加氧酶基因的克隆表達(dá)及其在手性亞砜合成中的應(yīng)用[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2018，37（4）：1465-1470.

[4]鐘貝芬，杜磊，李眾等.基于細(xì)胞色素P450單加氧酶介導(dǎo)的4-甲酚氧化降解途徑的天麻素生物合成[J].湖南師范大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報，2018，41（4）：33-40.