磺胺氯噠嗪鈉生產(chǎn)工藝的質(zhì)量與成本控制

丁金囤

摘 要：自上世紀(jì)30年代發(fā)明應(yīng)用以來，磺胺類藥物以其易生產(chǎn)、易保存、藥效好、使用方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，一直被做為最有研究使用價(jià)值的抗菌藥物受到廣泛的重視和研究。我公司對(duì)磺胺氯噠嗪鈉生產(chǎn)工藝進(jìn)行一系列的考察和實(shí)驗(yàn)后，對(duì)于其中影響產(chǎn)量、質(zhì)量、成本的幾方面因素進(jìn)行了研究和改進(jìn)，最終達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量以及成本控制的目的。

關(guān)鍵詞：磺胺氯噠嗪鈉;生產(chǎn)工藝;質(zhì)量與成分

磺胺氯噠嗪鈉又稱N-（6-氯-3-噠嗪基）-4-氨基苯磺酰胺鈉鹽，是一種常見的化工中間體，為淡黃色結(jié)晶粉末狀，在獸用醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)偾菪箢愊卓咕帲饕糜谥委熾u的大腸桿菌、葡萄球菌感染，以及白冠病、雞霍亂、傷寒等傳染病。自上世紀(jì)30年代發(fā)明應(yīng)用以來，磺胺類藥物以其易生產(chǎn)、易保存、藥效好、使用方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，一直被做為最有研究使用價(jià)值的抗菌藥物受到廣泛的重視和研究。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)磺胺氯噠嗪鈉藥物的工藝已比較成熟，例如上?；莞?、上海協(xié)通、邯鄲寶豐等化工企業(yè)均有批量生產(chǎn)。目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)磺胺氯噠嗪鈉通常以水合胼、順丁烯二酸酐為起始原料，經(jīng)過擴(kuò)環(huán)反應(yīng)、氯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等工藝流程進(jìn)行制備。我公司對(duì)磺胺氯噠嗪鈉生產(chǎn)工藝進(jìn)行一系列的考察和實(shí)驗(yàn)后，對(duì)于其中影響產(chǎn)量、質(zhì)量、成本的幾方面因素進(jìn)行了研究和改進(jìn)，最終達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量以及成本控制的目的。

1 磺胺氯噠嗪鈉及其藥理作用

磺胺氯噠嗪鈉屬于磺氨類藥物的一種，為白色或淡黃色粉末，物理性質(zhì)易溶于水，在甲醇中易溶、乙醇中略溶、氯仿中微溶?；前仿葒}嗪鈉為短效廣譜抗菌藥，其藥理作用主要是通過抑制四氫葉酸轉(zhuǎn)換為葉酸過程干擾氨基苯甲酸（PABA）的生物合成從而抑制細(xì)菌的復(fù)制，達(dá)到抑制細(xì)菌繁殖和殺滅細(xì)菌的作用，對(duì)于自身可合成葉酸的細(xì)菌微生物具有較強(qiáng)的敏感性。特別適用于革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽性菌所引起的感染，例如禽畜大腸桿菌、巴氏桿菌、葡萄球菌等等。由于磺胺氯噠嗪鈉易溶于水，因此可以以一定比例原藥溶解在水中，使禽畜在飲水時(shí)服用，根據(jù)禽畜類型和感染病癥的不同調(diào)整劑量。此外，磺胺氯噠嗪鈉中間體3，6二羧基噠嗪的互變異構(gòu)體順丁烯二酰胼可做為暫時(shí)性植物生長(zhǎng)抑制劑和選擇性除草劑使用;它的另一個(gè)中間體3，6-二氧噠嗪，還可做為農(nóng)藥除草劑使用。

2 磺胺氯噠嗪鈉的生產(chǎn)工藝

以水合胼、順丁烯二酸酐為起始原料制備磺胺氯噠嗪鈉是目前最為常見的技術(shù)工藝，其生產(chǎn)中需要經(jīng)過多道工藝流程，生產(chǎn)工藝路線圖為：擴(kuò)環(huán)反應(yīng)→氯化反應(yīng)→精制提純→縮合反應(yīng)→酸化→鹽化→過濾干燥→檢驗(yàn)→成品包裝。制備原料藥品主要包括：水合胼、順丁烯二酸酐、三氯氧磷、醫(yī)用磺氨、氫氧化鈉、碳酸鉀（無水）、硫酸氫鈉、鹽酸、鄰二氯苯、氨水。

2.1 擴(kuò)環(huán)反應(yīng)

擴(kuò)環(huán)反應(yīng)以水合胼、順丁烯二酸酐、鹽酸為原料，制備中間體3，6二羧基噠嗪。合成方法在15℃～30℃條件下，將鹽酸緩慢加入水合胼中，調(diào)節(jié)其酸堿度至pH= 6.2±0.1;之后按照1：1.14的比例加入順丁烯二酸酐，在加熱容器內(nèi)升溫至104℃～110℃，并保溫2h，以使反應(yīng)充分完全。通過過濾出去其中鹽類雜質(zhì)后，對(duì)濾液加入硫酸予以回收。

2.2 氯化反應(yīng)

氯化反應(yīng)目的是為了制備二氯噠嗪，制備原料主要為二羧基噠嗪和三氯氧磷。制備工藝流程首先將二羧基噠嗪和三氯氧磷原料加入到反應(yīng)容器內(nèi)，加熱至55℃～60℃后停止加熱，待其自然升溫完成氯化反應(yīng);反應(yīng)過后密閉保溫5h，此時(shí)容器內(nèi)會(huì)形成較高的壓力使氯化物逐漸析出，通過減壓蒸餾后得到液態(tài)氯化油，用容器對(duì)其加以收集。然后，將制的氯化油加入水中，同時(shí)加入氨水以調(diào)節(jié)pH值;完成后加入硫酸氫鈉溶液保溫40min，采用冷卻設(shè)備使其降低至5℃，以使氯化物結(jié)晶，通過對(duì)反應(yīng)溶液的過濾和洗滌，從而得到含有雜質(zhì)的二氯噠嗪。為得到純度較高的二氯噠嗪，可將母液用二氯苯提取，然后再通過熔融、靜置分離、干燥后制的高純度二氯噠嗪干品。

2.3 縮合反應(yīng)

將二氯噠嗪與碳酸鉀、磺氨、鄰二氯苯混合攪拌后放入反應(yīng)器內(nèi)，然后對(duì)其升溫加熱至160℃后保溫5h，完成縮合反應(yīng)。隨后將母液放置自然冷卻，先后加入氯化鈉、氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸堿度至pH=7.2～9.2，冷卻后所得結(jié)晶即為磺胺氯噠嗪鈉產(chǎn)品。

3 磺胺氯噠嗪鈉生產(chǎn)中的質(zhì)量與成本控制

通過對(duì)磺胺氯噠嗪鈉制備工藝的分析可知，擴(kuò)環(huán)反應(yīng)、氯化反應(yīng)和縮合反應(yīng)是影響產(chǎn)品質(zhì)量的幾個(gè)重點(diǎn)環(huán)節(jié)。首先在擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成二羧基噠嗪的過程中，可變因素眾多，其中較為關(guān)鍵的一項(xiàng)是確定水合胼、順丁烯二酸酐原料的用量比，如果用量掌握不好，則容易導(dǎo)致原料藥的浪費(fèi)，增加生產(chǎn)成本。經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)，最終確定最佳方案，在水合胼60%濃度條件下，順丁烯二酸酐與水合胼用料比為1：1.32。

氯化反應(yīng)中應(yīng)保證容器干燥，以利于反應(yīng)進(jìn)行;為提高產(chǎn)品回收率，必須保證設(shè)備良好的密封性，以確保在反應(yīng)后的減壓蒸餾環(huán)節(jié)盡量提高三氯氧磷的蒸出量。在氯化油、氨水加入水時(shí)，應(yīng)注意溫度不要太高或是太低，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)控制25℃～35℃為宜，以避免反應(yīng)液發(fā)生噴濺傷人，同時(shí)保證一定溫度下反應(yīng)的正常進(jìn)行。

縮合反應(yīng)中，同樣應(yīng)注意容器的清潔干燥，保溫5h后加熱水時(shí)，水量應(yīng)適中，在保證反應(yīng)溫度的前提下盡量使產(chǎn)物完善溶解到熱水中。再加入氯化鈉和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸堿度時(shí)，應(yīng)注意攪拌，避免磺胺氯噠嗪鈉產(chǎn)品發(fā)生結(jié)塊，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]尚平，張瑋，卜欣立.磺胺氯噠嗪鈉的合成實(shí)驗(yàn)研究[J].河北化工，2005（6）：45-46.

[2]張青.磺酰胺類化合物水解機(jī)理的理論研究[D].深圳：深圳大學(xué)，2016.