吉非替尼聯(lián)合洛鉑胸腔內(nèi)灌注治療肺癌惡性胸水的臨床觀察

劉日清，黃仁林，梁 柱 （. 廣東省廉江市人民醫(yī)院心胸外科，廣東廉江 524400；2. 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心胸外科，廣東湛江 52402）

肺癌是臨床上較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年肺癌新發(fā)病例高達(dá)120萬(wàn)，且隨著工業(yè)發(fā)展、環(huán)境污染、生活方式的改變，肺癌的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，已成為全世界公認(rèn)的病死率最高的惡性腫瘤之一[1-3]。惡性胸腔積液(惡性胸水)是肺癌晚期最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。大量胸腔積液壓迫心臟及周?chē)谓M織，造成循環(huán)和呼吸功能障礙，甚至引起肺功能衰竭而危及患者的生命[4]。臨床常采用順鉑、卡鉑等胸腔引流后注入藥物以提高胸膜腔封閉的效果，且多藥物的聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單藥物[5-7]。研究表明，吉非替尼已作為臨床上靶向治療肺癌的重要藥物[2-3]。本研究應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合洛鉑胸腔內(nèi)灌注治療肺癌惡性胸水，取得了較好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2016年2月廉江市人民醫(yī)院和廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心胸外科收治的60例肺癌合并惡性胸水的患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組30例。其中對(duì)照組男25例，女5例，年齡29～57歲，平均年齡(39.60±7.44)歲；實(shí)驗(yàn)組男24例，女6例，年齡31～61歲，平均年齡(42.12±6.80)歲。兩組患者的性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO非小細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病理學(xué)診斷為肺腺癌；(3)既往未接受過(guò)胸膜腔封閉治療；(4)患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理結(jié)果為肺鱗癌或小細(xì)胞肺癌；(2)胸膜腔廣泛粘連；(3)鉑類(lèi)藥物過(guò)敏；(4)合并有肺心病、心臟瓣膜病、心力衰竭、低蛋白血癥等可引起胸水者；(5)結(jié)核性胸膜炎；(6)合并有自身免疫性疾病者；(7)代謝綜合征患者；(8)合并有精神性疾病者；(9)研究期間生命體征不穩(wěn)定者；(10)研究期間要求退出、失訪(fǎng)者。本研究得到了相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批。

1.2 方法

兩組患者首先行B超定位，記錄每日胸腔積液的引流量，每24 h引流量限制在1 000 mL。當(dāng)引流量24 h內(nèi)<1 000 mL后，將洛鉑30 mg溶解于50 mL的5%葡萄糖中，然后進(jìn)行胸腔灌注，每周1次，共灌注2次。每次經(jīng)引流管注入胸腔后，夾閉引流管，并囑咐患者每10 min翻身1次，使藥物與胸膜充分接觸。8 h后打開(kāi)夾閉的引流管。在此基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組患者同時(shí)給予吉非替尼250 mg口服。

1.3 臨床療效

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療后臨床療效進(jìn)行評(píng)定[8]。(1)完全緩解：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀完全緩解，X線(xiàn)、B超檢查提示胸腔積液完全消失并能夠維持4周以上；(2)部分緩解：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀有所緩解，X線(xiàn)、B超檢查提示胸腔積液減少50%及以上，并能夠維持4周以上；(3)無(wú)效：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀未見(jiàn)緩解，X線(xiàn)、B超檢查提示胸腔積液減少50%以上，或者治療減少后4周內(nèi)再次增多；(4)進(jìn)展：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀加重，X線(xiàn)、B超檢查提示胸腔積液增加，或者患者死亡。治療有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量(QOL)評(píng)分

治療前后對(duì)患者進(jìn)行Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky Performance Status, KPS)評(píng)分[9]，總分100分，根據(jù)治療前后KPS評(píng)分變化判定患者的生活質(zhì)量。QOL改善：KPS評(píng)分增加≥10；QOL穩(wěn)定：KPS評(píng)分增加或減少<10；QOL下降：KPS評(píng)分減少≥10。生活質(zhì)量改善率= QOL改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)

治療期間內(nèi)記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性(血細(xì)胞減少)、胃腸道反應(yīng)、乏力等。

1.6 遠(yuǎn)期生存率

以治療結(jié)束后時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始計(jì)算，觀察治療后3 a內(nèi)兩組患者的生存情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理和分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，有序分類(lèi)資料采用秩和檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

實(shí)驗(yàn)組治療有效率為83.3%，高于對(duì)照組的53.3%。實(shí)驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組療效比較 (例)

2.2 生活質(zhì)量改善情況

實(shí)驗(yàn)組患者治療后生活質(zhì)量改善率為70.0%，對(duì)照組為43.3%，實(shí)驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后生活質(zhì)量的比較 (例)

2.3 治療期間不良反應(yīng)情況

實(shí)驗(yàn)組患者治療期間出現(xiàn)血液學(xué)毒性(白細(xì)胞和/或血小板)5例、胃腸道反應(yīng)5例、乏力4例，對(duì)照組患者治療期間出現(xiàn)血細(xì)胞減少(白細(xì)胞和/或血小板)4例、胃腸道反應(yīng)6例、乏力5例。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 治療后3 a內(nèi)生存情況

實(shí)驗(yàn)組患者治療后3 a內(nèi)的生存情況較對(duì)照組好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者治療后3 a內(nèi)的生存分析

3 討論

肺癌是目前發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，且臨床治療效果較差[10-11]。由于肺癌極易出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步導(dǎo)致了胸膜通透性增高，大量胸水形成而造成惡性胸水，對(duì)患者的生存和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。臨床上常見(jiàn)的胸腔排液、胸膜固定術(shù)、胸腔內(nèi)給藥，以及全身放化療等對(duì)惡性胸水的治療均有一定的療效，但同時(shí)存在一定的局限性，如不良反應(yīng)明顯、胸水易復(fù)發(fā)等[12-13]。多藥物的聯(lián)合應(yīng)用能夠改善肺癌惡性胸水的治療效果，同時(shí)減少不良反應(yīng)等。

順鉑是較早使用的腫瘤化療藥，但對(duì)肺癌惡性胸水的胸腔內(nèi)灌注治療效果不甚理想，同時(shí)大劑量藥物的使用存在耳毒性、血液毒性、心臟毒性等問(wèn)題[14-15]。研究表明，順鉑聯(lián)合靶向藥物的使用能夠改善惡性胸水的療效，同時(shí)不增加不良反應(yīng)[16]。洛鉑也是較為常用的腫瘤化療藥，并且較順鉑的藥效更強(qiáng)。目前有研究表明，吉非替尼可減輕惡性胸水患者的胸腔積液量，改善臨床癥狀，尤其是對(duì)有EGFR(epidermal growth factor receptor)突變的患者，能夠顯著提高其治療效果[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合洛鉑治療肺癌惡性胸水的有效率為83.3%，高于單獨(dú)使用洛鉑治療的患者，并且通過(guò)QOL評(píng)分體系發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合洛鉑治療后患者的生活質(zhì)量改善率顯著高于單獨(dú)使用洛鉑治療的患者，且兩組患者治療期間不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。我們隨后對(duì)納入研究的患者進(jìn)行了為期3年的生存分析，結(jié)果顯示吉非替尼聯(lián)合洛鉑治療后患者3年內(nèi)的生存情況明顯優(yōu)于單獨(dú)使用洛鉑治療的患者，提示吉非替尼聯(lián)合洛鉑胸腔內(nèi)灌注治療能夠明顯改善肺癌惡性胸水患者的臨床療效。