同步推量調強放療治療肺癌腦轉移的效果

王晗 張芹 王思偉

[摘要]?目的?探討同步推量調強放療治療肺癌腦轉移的效果。

方法選擇2013年1月—2016年8月我院收治的肺癌腦轉移病人50例作為研究對象，隨機分為序貫組和同步組，各25例。同步組給予同步推量調強放療，全腦95%計劃靶區(qū)體積（PTV）40 Gy/20 f，轉移灶95%計劃腫瘤靶區(qū)（PGTV）60 Gy/20 f;序貫組給予全腦放療后序貫局部轉移灶放療，全腦95% PTV為40 Gy/20 f，后縮野至轉移灶加照20 Gy/10 f。比較兩組放療后1個月的治療效果、放療后6個月的生存率及平均住院時間。

結果同步組有效率為92.0%，序貫組有效率為68.0%，兩組比較差異有顯著性（χ2=4.50，P<0.05）。放療后6個月的生存率同步組為64.0%，序貫組為36.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.92，P<0.05）。同步組住院時間明顯短于序貫組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=11.09，P<0.05）。

結論同步推量調強放療治療肺癌腦轉移具有顯著的臨床效果。

[關鍵詞]?肺腫瘤;腫瘤轉移;放射療法，調強適形

[中圖分類號]?R734.2;R815

[文獻標志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）01-0114-04

EFFICACY OF SIMULTANEOUS INTEGRATED BOOST-INTENSITY MODULATED RADIOTHERAPY IN TREATMENT OF MULTIPLE BRAIN METASTASES FROM LUNG CANCER

WANG Han， ZHANG Qin， WANG Siwei

（Department of Oncology， The First People’s Hospital of Jining， Jining 272500， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the efficacy of simultaneous integrated boost-intensity modulated radiotherapy （SIB-IMRT） in the treatment of multiple brain metastases from lung cancer.

MethodsFrom January 2013 to August 2016， 50 patients with multiple brain metastases from lung admitted to our hospital were enrolled as subjects. Those patients were randomly and equally divided into sequential treatment group and simultaneous treatment group. The simultaneous treatment group received SIB-IMRT with a dose of 40 Gy in 20 fractions delivered to 95% of the planning target volume （PTV） for the whole brain and a dose of 60 Gy in 20 fractions delivered to 95% of the planning gross tumor volume for metastatic lesions. The sequential treatment group received whole-brain radiotherapy with a dose of 40 Gy in 20 fractions delivered to 95% of the PTV and sequentially underwent shrinking-field radiotherapy for local metastatic lesions with a dose of 20 Gy in 10 fractions. The treatment outcomes at one month after radiotherapy，6-month survival rate after radiotherapy， and mean hospital stay were compared between the two groups.

ResultsThe simultaneous treatment group had a significantly higher response rate than the sequential treatment group （92.0% vs 68.0%，χ2=4.50，P<0.05）. The 6-month survival rate after radiotherapy was significantly higher in the simultaneous treatment group than in the sequential treatment group （64.0% vs 36.0%，χ2=3.92，P<0.05）. The simultaneous treatment group also had a significantly shorter hospital stay than the sequential treatment group （t=11.09，P<0.05）.

ConclusionSIB-IMRT achieves substantial clinical outcomes in the treatment of multiple brain metastases from lung cancer.

[KEY WORDS]lung neoplasms; neoplasm metastasis; radiotherapy， intensity-modulated

肺癌是發(fā)生腦轉移最常見的惡性腫瘤，在不治療的情況下其中位生存期僅1個月[1]。腦轉移瘤傳統(tǒng)治療方法有全腦放療、立體定向放療、全腦放療聯(lián)合立體定向放療、化療等，均有較好的臨床療效[2-3]。其中全腦放療為肺癌腦轉移瘤的基本治療方式[4]。但因正常腦組織、晶體、視神經(jīng)、視交叉、腦干等重要器官耐受劑量的限制，肺癌腦轉移瘤局部控制并不滿意，預后較差?！皽p時增量”的同步推量調強放療可在同一個射野內對腫瘤及亞臨床病灶同時進行不同分割劑量的照射，該技術可通過生物和物理優(yōu)化途徑達到縮短治療總時間，提高治療總劑量的作用，同時提高腫瘤病人的生存率。因此，應用同步推量調強放療治療肺癌腦轉移迫在眉睫。目前，關于同步推量調強放療的治療方案如分次量、總量和分割方法等因素對肺癌腦轉移瘤生存期的影響報道較少。本研究擬通過對比同步推量調強放療及全腦適形序貫推量放療的近期療效、預后、住院時間等，分析同步推量調強放療的臨床應用價值，為該方法在肺癌腦轉移病人的應用提供臨床指導?，F(xiàn)將結果報告如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

2013年1月—2016年8月，我院收治肺癌腦轉移病人50例，原發(fā)灶經(jīng)手術或活檢病理證實為非小細胞肺癌，且為單發(fā)腫瘤，顱內轉移病灶均經(jīng)增強MRI掃描證實，顱內病灶數(shù)目≤4個，且均為可測量病灶。50例病人中，男29例，女21例，年齡30～65歲;入院時功能狀態(tài)卡氏評分（KPS評分）≥70分，腦轉移瘤未行外科手術、立體定向放療等治療，原發(fā)病灶控制好，無顱外其他部位轉移。隨機分為同步組和序貫組，各25例。兩組一般資料比較差異無顯著性（P>0.05）。均同步TP方案化療。入組病人均簽署知情同意書。

1.2?治療方法

1.2.1定位?兩組均采用相同的定位方法。平靜狀態(tài)下，病人取仰臥位，采用頭部熱塑膜固定病人體位，采用螺旋CT直接增強掃描，層厚3 mm，掃描范圍：上界開放，下界至頸2椎體。掃描結束后圖像傳至英國Pinnacle 9.6治療計劃系統(tǒng)。

1.2.2勾畫靶區(qū)?同步組：定位CT上轉移灶定義為大體腫瘤體積（GTV），以GTV均勻外放5 mm為計劃腫瘤靶區(qū)（PGTV）;全腦定義為臨床靶區(qū)（CTV），將CTV外放3 mm定義為計劃靶區(qū)體積（PTV）。序貫組：全腦定義為CTV，外放3 mm定義為PTV。若強化病灶不明顯，可采用圖像融合技術（CT與MRI的融合）。

1.2.3放療?處方劑量定義95% PTV所接受劑量。靶區(qū)最小劑量≥95%，最大劑量≤110%。同步組：全腦95%PTV 40 Gy/20 f，轉移灶95%PGTV 60 Gy/20 f。序貫組：全腦95%PTV 40 Gy/20 f，后縮野至轉移灶加照20 Gy/10 f。危及器官（OAR）勾畫：主要包括晶體、視神經(jīng)、視交叉、腦干。限制OAR劑量：晶體<9 Gy，視神經(jīng)<54 Gy，視交叉<54 Gy，腦干<54 Gy。所有病人在放療前均經(jīng)降顱壓脫水治療，以控制顱內壓。

1.3?療效評價方法

放療后1、6個月行顱腦MRI及胸部增強CT檢查，監(jiān)測有無腫瘤復發(fā)或轉移，參照2009年實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1 版[6]?評定客觀療效。完全緩解（CR）：全部腫瘤病灶消失，并維持4周;部分緩解（PR）：腫瘤最長徑的總和縮小30%或以上，維持4周;穩(wěn)定（SD）：非PR/進展（PD）;PD：腫瘤最長徑的總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR為總有效，CR+PR+SD為臨床疾病控制。治療期間每周記錄病人骨髓抑制程度、腦損傷以及消化道反應情況。

1.4?統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結??果

2.1?兩組治療結果比較

所有病人均順利完成治療，放療后1個月評定療效，序貫組有效率為68.0%，同步組為92.0%，兩組比較差異有顯著性（χ2=4.50，P<0.05）。 見表1。

2.2?兩組生存情況比較

放療后6個月序貫組存活9例，占36.0%;同步組存活16例，占64.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.92，P<0.05）。

2.3?兩組住院時間比較

同步組住院時間（29.4±3.7）d，序貫組住院時間（38.7±4.0）d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=11.09，P<0.05）。

2.4?兩組不良反應比較

同步組與序貫組放療期間腦損傷發(fā)生情況比較，差異有顯著性（uc=2.675，P<0.05）;骨髓抑制和消化道反應發(fā)生情況比較，差異無顯著性（P>0.05）。見表2。

3?討??論

肺癌一旦出現(xiàn)腦轉移，則提示病情進展極為迅速，預后極差。傳統(tǒng)的全腦放療可以使腦轉移病人的生存時間明顯延長。但大劑量全腦放療可以造成放射性腦損傷，甚至引起腦萎縮和腦實質壞死[7]。

全腦適形序貫放療[8]需按一定順序進行，過程相對復雜，治療時間相對較長，且不良反應重[9-10]。

同步推量調強放療技術為解決這一難題提供了技術可能，其可實現(xiàn)非均勻照射，在不延長總治療時間的前提下，可以提高單次照射劑量，且不增加放射損傷[11]。調強放療可以使用同步推量技術實現(xiàn)全腦放療的同時給予腦轉移瘤病灶更高的治療劑量，且不受病灶數(shù)目及體積的限制。調強放療一方面減少了擺位誤差，提高了放療的精確性;另一方面總治療時間也短于常規(guī)分割照射的時間，更符合“減時增量”技術原理，并能顯著降低正常組織的受照射劑量，對腫瘤周圍的正常組織和鄰近OAR有較好的保護作用[12-13]。

從放射生物學的角度來講，通過等效生物劑量（BED，BED=nd[1+d/（α/β）]，n=治療次數(shù)，d=每次劑量，腦轉移瘤α/β=10 Gy[14]）的計算公式可見，同步推量調強放療可以在物理劑量相同的情況下實現(xiàn)較高的BED，而BED的提高將有可能提高局部腫瘤的治療效果，且縮短了治療時間。有研究顯示，同步推量調強放療體積較大的腦轉移瘤，早期顱內局控率高[15]。另研究認為，腦轉移灶高劑量照射病人的生存時間較長;腦轉移瘤照射劑量54.4 Gy可使病人獲得更長的生存期。另有研究表明，對肺癌等增殖較快的腫瘤，延長放療時間會直接降低腦轉移瘤的局控率。同步推量調強放療治療多發(fā)性腦轉移瘤也有明顯優(yōu)勢[16]。綜上結果，減時增量的同步推量調強放療技術可能會使病人受益。

已有多項研究探討同期推量調強放療的療效及安全性。劉剛等[17]的結果顯示，同期推量放療組病人的完全緩解率為72.4%（55/76），1、2和3年生存率分別為64.5%、31.6%、11.8%，均高于序貫治療組病人。程學斌等[18]對32例肺癌腦轉移病人研究顯示，同期推量放療總有效率為71.9%，腫瘤局部控制率為96.9%，1年生存率為44%，治療不良反應發(fā)生率低。本文采用同步推量調強放療對我院收治的肺癌腦轉移瘤病人進行治療，結果顯示，序貫組有效率為68.0%，同步組有效率為92.0%;放療后6個月，序貫組生存率為36.0%，同步組為64.0%，同步組生存率高于序貫組，說明同步推量調強放療治療肺癌腦轉移瘤效果較傳統(tǒng)方法有所提高。這與相關研究結果一致[19]。有研究顯示，同步推量調強放療治療肺癌腦轉移瘤不僅效果優(yōu)于序貫放療法，且腦轉移瘤靶區(qū)適合度也有優(yōu)勢，配合圖像引導放療治療更為安全、有效[20]。

放療的關鍵是照射劑量及分割方案的確定，主要在于腫瘤細胞的殺滅和正常組織損傷的平衡。同步推量調強放療技術可以給腫瘤區(qū)域增加放療劑量，且不增加放射損傷。王浩等[21]的研究顯示，與全腦36 Gy/20 f同期加量、轉移灶24 Gy/20 f

劑量分割模式相比，全腦40 Gy/20 f、轉移灶加量20 Gy/10 f治療病人生存率和局控率未見明顯差異，不良反應也未見差異，但因同步推量組治療時間明顯縮短，療效確切，病人對不良反應有很好的耐受，因此更推薦同步推量的分割及治療方式。范華平等[22]對比了同步推量全腦PTV 1.8 Gy/f、PGTV 2.2 Gy/f共25 f，及全腦2 Gy/f共20 f、后期大的轉移灶（直徑>1 cm）2 Gy/f共5～10 f治療效果，結果顯示同步推量調強放療有效率及放療后1年生存率均明顯好于適形序貫組，且能夠在降低正常組織器官受量的同時，提高病灶GTV靶區(qū)的治療量，提高了局控率。ANTONI等[23]報道，病人行全腦放療30 Gy/10 f，局部加量9 Gy/3 f，中位生存期分別是5.9月和3.7月。同步推量組局部控制率更高，原因可能與轉移病灶單次放療分割劑量較高，以及同期推量放療可逆向調整放療強度使腫瘤靶區(qū)劑量高于鄰近組織，且盡可能地保護正常組織細胞有關[24]。

我們的前期研究結果顯示，同步推量調強放療對正常組織保護明顯優(yōu)于同期全腦適形序貫推量放療，病人血液學及腦損傷不良反應發(fā)生率亦明顯降低[25]。本研究結果顯示，同步組腦損傷不良反應發(fā)生強度低于序貫組，病人耐受性較好，無病人因為嚴重不良反應導致治療暫停。有研究回顧性分析了同步推量調強放療治療頭頸部腫瘤的毒副反應，結果顯示其毒副反應較低[26]。SPIOTTO等[27]比較了379例Ⅲ～Ⅳ期非轉移性頭頸部腫瘤病人應用3D-CRT、SEQ-IMRT、同步推量調強放療治療的毒副反應，結果顯示同步推量調強放療雖然沒有提高病人的療效，但放射性毒副反應明顯降低。RODRI-GUES等[28]應用同步推量技術進行了Ⅰ期臨床劑量遞增試驗，顯示全腦放療30 Gy/10 f、腦轉移灶同期加量至60 Gy/10 f，并未產(chǎn)生治療相關嚴重不良反應，有效率較高。本文研究結果與其一致。

顱腦放療作為一種姑息治療的手段，主要應考慮其治療的安全性，其對血液學和胃腸功能等的影響有限，臨床觀察到的血液學毒性和胃腸毒性普遍較輕。本文個別病人出現(xiàn)不可耐受的不良反應，經(jīng)

積極對癥處理均有好轉，未影響治療。本文結果顯示，同步推量調強放療與序貫放療比較，血液學、胃腸道毒性均未增加。理論上講，單次分割劑量越高對腦組織的損傷越大，本文由于觀察時間較短，因此對神經(jīng)認知功能等神經(jīng)損傷還需更長時間的觀察。

綜上所述，對于肺癌腦轉移瘤，尤其是多個轉移瘤，采用同步推量調強放射治療，可以在實現(xiàn)全腦放療的同時盡早給予腦轉移病灶更高的治療劑量，在延長病人生存期的前提下縮短治療時間，節(jié)省醫(yī)療資源。但是全程調強費用昂貴，限制了其應用，其對于腦轉移瘤的局部控制率及病人更長時間的生存率還有待大樣本前瞻性研究來進一步證實。

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