慢性腎臟病病人凝血功能變化與炎癥內(nèi)皮因子及氧化應(yīng)激關(guān)系

林偉平 吳勇

[摘要]?目的 了解慢性腎臟病（CKD）病人凝血功能變化與炎癥內(nèi)皮因子及氧化應(yīng)激關(guān)系。

方法選取CKD病人110例，根據(jù)病人腎小球濾過率（GFR）分為1～5期，每期22例;根據(jù)病人纖維蛋白原（FIB）檢測結(jié)果分成非高凝組（FIB<4 g/L）和高凝組（FIB≥4 g/L），同時選取同期健康體檢者30例作為對照組。檢測各組血清血小板（PLT）、清蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、總膽固醇（TC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、三酰甘油（TG）、Ca2+及肌酐（CR）水平;應(yīng)用全自動血凝分析儀分別檢測各組血清凝血酶時間（TT）、FIB、活化部分凝血活酶時間（APTT）及血漿凝血酶原時間（PT），ELISA法檢測血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、D二聚體（D-D）水平，硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA）水平，黃嘌呤氧化酶比色法檢測超氧化物歧化酶（SOD）水平。分析CKD病人凝血功能狀況及高凝狀況相關(guān)危險因素。

結(jié)果4、5期CDK病人血清FIB水平較對照組及1、2期病人明顯升高，血清D-D水平較對照組及1期病人明顯升高，TT、PT較對照組明顯延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=12.466～14.620，P<0.05）。高凝組病人血清MDA、TC、ET-1、CR、CRP水平及心血管病發(fā)生率均明顯高于非高凝組，SOD、ALB及Ca2+均明顯低于非高凝組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.189～14.083，χ2=10.694，P<0.05）;兩組病人平均年齡、吸煙人數(shù)、TG、PLT、Hb含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Logistic回歸分析顯示，病人血清CRP與CR水平為出現(xiàn)高凝狀況獨立危險因素（P<0.05）。

結(jié)論CRP與血CR為引發(fā)CKD病人高凝狀況獨立危險因素，病人高凝狀況和體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥狀況有緊密聯(lián)系。

[關(guān)鍵詞]?腎疾病;炎癥趨化因子類;血液凝固;氧化性應(yīng)激

[中圖分類號]?R692.9

[文獻標志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）01-0099-04

ASSOCIATION OF COAGULATION FUNCTION CHANGES WITH INFLAMMATORY ENDOTHELIAL FACTORS AND OXIDATIVE STRESS IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE

LIN Weiping， WU Yong

（Renal Medicine， Huizhou Central People’s Hospital， Huizhou 516000， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association of coagulation function changes with inflammatory endothelial factors and oxidative stress in patients with chronic kidney disease （CKD）.

MethodsA total of 110 patients with CKD were enrolled， and according to glomerular filtration rate， they were divided into stages 1-5， with 22 patients in each stage; according to fibrinogen （FIB）， they were divided into non-hypercoagulation group （FIB <4 g/L） and hypercoagulation group （FIB ≥4 g/L）. A total of 30 individuals who underwent physical examination were enrolled as control group. The serum levels of platelet （PLT）， albumin （Alb）， hemoglobin （Hb）， total cholesterol （TC）， C-reactive protein （CRP）， triglyceride （TG）， calcium （Ca2+）， and creatinine （CR） were measured; an automatic blood coagulation analyzer was used to measure serum thrombin time （TT）， FIB， activated partial thromboplastin time （APTT）， and plasma prothrombin time （PT）; ELISA was used to measure the serum levels of endothelin-1 （ET-1） and D-dimer （D-D）; the thiobarbituric acid method was used to measure the level of malondialdehyde （MDA）， and xanthine oxidase colorimetry was used to measure the level of superoxide dismutase （SOD）. Coagulation function in CKD patients and risk factors for hypercoagulability were analyzed.

ResultsThe patients with stage 4/5 CDK had a significantly higher serum level of FIB than those with stage 1/2 CDK and the control group， a significantly higher serum level of D-D than those with stage 1 CDK and the control group， and significantly longer TT and PT than the control group （F=12.466-14.620，P<0.05）. Compared with the non-hypercoagulation group， the hypercoagulation group had significantly higher serum levels of MDA， TC， ET-1， CR， and CRP， a significantly higher incidence rate of cardiovascular diseases， and significantly lower levels of SOD， Alb， and Ca2+ （t=10.189-14.083，χ2=10.694，P<0.05）， while there were no significant differences between the two groups in mean age， number of patients who smoked， and levels of TG， PLT， and Hb （P>0.05）. The logistic regression analysis showed that the serum levels of CRP and creatinine were independentrisk factors for hypercoagulability （P<0.05）.

ConclusionSerum CRP and creatinine are independent risk factors for hypercoagulability in patients with CKD， and hypercoagulability is closely associated with oxidative stress and inflammation in vivo.

[KEY WORDS]kidney diseases; chemokines; blood coagulation ; oxidative stress

慢性腎臟?。–KD）為臨床較為常見疾病，尤其是近年來，伴隨高齡人群及糖尿病、高血壓病人不斷增多，CKD的發(fā)病率也逐年升高，對病人身心健康產(chǎn)生了嚴重影響，給社會和病人家庭帶來了沉重的醫(yī)療負擔[1-3]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，CKD病人高凝狀況可能與多種致病因素有聯(lián)系，如尿激酶受體與纖維蛋白原（FIB）影響、腎臟血流量降低、凝血酶異常、血流動力學(xué)狀態(tài)紊亂、血管內(nèi)皮細胞受損及組織低氧缺血等[4-5]。高凝不但為CKD病人常見臨床表現(xiàn)，對CKD并發(fā)癥也有重要影響，對病人預(yù)后不利。另外，病人機體內(nèi)脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等也與CKD發(fā)生有重要聯(lián)系[6-8]。因此，本文分析CKD病人凝血功能變化及其與炎癥內(nèi)皮因子及氧化應(yīng)激關(guān)系，為臨床病人治療提供依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2014年1月—2017年1月間在本院接受治療

CKD病人110例，男77例，女33例;年齡32～64歲，平均（49.51±5.34）歲。入選條件：病理或者臨床檢測符合2006年美國《CKD和透析臨床實踐指南》[9]關(guān)于CKD診斷準則。排除條件：①凝血因子缺乏性疾病者;②正在服用糖皮質(zhì)激素CKD病人及原發(fā)性腎病綜合征者;③血小板異常性疾病者;④近1周內(nèi)服用抗凝及抗血小板聚集等影響凝血或纖溶系統(tǒng)藥物者;⑤近1個月有手術(shù)及創(chuàng)傷史者;⑥急、慢性病原性感染疾病者。根據(jù)腎小球濾過率（GFR）分為5期（GFR<15 mL/min）、4期（GFR 15～29 mL/min）、3期（GFR 30～59 mL/min）、2期（GFR 60～89 mL/min）、1期（GFR≥90 mL/min），每期各22例;根據(jù)病人FIB檢測結(jié)果分為高凝組（FIB≥4 g/L）與非高凝組（FIB<4 g/L）。同時選取同一時期在本院進行健康體檢者30例作為對照組，其中男16例，女14例;年齡32～61歲，平均（47.18±7.69）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，病人及家屬知情并同意。CKD 1～5期病人除年齡外，其他臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2?研究方法

收集受檢者清晨空腹靜脈血5 mL，檢測血清血小板（PLT）、清蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、總膽固醇（TC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、三酰甘油（TG）、Ca2+及肌酐（CR）水平;應(yīng)用全自動血凝分析儀分別檢測血清凝血酶時間 （TT）、FIB、活化部分凝血活酶時間（APTT）及血漿凝血酶原時間（PT），ELISA法檢測血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、D二聚體（D-D）水平，硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA）水平，黃嘌呤氧化酶比色法檢測超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.3?統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料結(jié)果以[AKx-D]±s形式表示，數(shù)據(jù)間比較采用單因素方差分析與獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析;應(yīng)用Logistic回歸模型分析有差異的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)??果

2.1?各組凝血功能比較

本文4、5期CDK病人血清FIB水平較對照組及1、2期病人升高，血清D-D水平較對照組及1期病人升高，TT、PT較對照組延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=12.466～14.620，P<0.05）;其他指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2?不同F(xiàn)IB水平組相關(guān)影響因素比較

高凝組病人血清MDA、TC、ET-1、CR、CRP水平及心血管病發(fā)生率均高于非高凝組，SOD、ALB及Ca2+均低于非高凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.189～14.083，χ2=10.694，P<0.05）;兩組病人平均年齡、吸煙人數(shù)、TG、PLT、Hb含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3?CDK病人血清FIB與其他指標相關(guān)關(guān)系

Pearson相關(guān)分析顯示，CDK病人FIB水平和血清MDA、CR、ET-1及CRP均有正相關(guān)關(guān)系（r=0.258～0.280，P<0.05）;病人FIB水平和血清SOD、Ca2+、ALB均呈負相關(guān)（r=-0.287、-0.279、-0.382，P<0.05）。

2.4?CDK凝血功能異常指標Logistic回歸分析

將單因素分析中不同F(xiàn)IB水平CDK病人組間對比有差異因素納入回歸分析，應(yīng)用后退法進行變量的篩選，將無統(tǒng)計學(xué)意義的自變量剔除方程外。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CDK病人血清CRP與CR水平為出現(xiàn)高凝狀況獨立危險因素（P<0.05）。見表4。

3?討??論

FIB對機體凝血有重要影響，還會影響PLT積聚，增加血液黏度，使病人發(fā)生腎血管與心腦血管疾病的概率增大[10-13]。D-D為交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，它和FIB為機體血栓與纖溶系統(tǒng)活性發(fā)生改變標志物，能夠反映機體纖溶與凝血過程改變[14-16]。APTT與PT可以反映內(nèi)源性與外源性凝血因素狀態(tài)，APTT與PT縮短說明病人體內(nèi)FIB增大或者出現(xiàn)了異常抗凝物質(zhì)或者凝血功能亢進[17-21]。本文研究結(jié)果顯示，4、5期CDK病人血清FIB水平較對照組及1、2期病人升高，血清D-D水平較對照組及1期病人升高，TT、PT較對照組延長，說明CKD病人體內(nèi)有高凝狀況存在，其機制比較復(fù)雜，可能與纖溶及凝血功能紊亂有聯(lián)系。

本文研究結(jié)果顯示，高凝組血清Ca2+、ALB水平較非高凝組低，CRP水平較非高凝組高。人體凝血系統(tǒng)中Ca2+作用很重要，血液內(nèi)凝血因子激活時，Ca2+可促進凝血酶原變成凝血酶，F(xiàn)IB變成可溶性纖維蛋白，產(chǎn)生網(wǎng)狀纖維蛋白多聚體[22-25]。本文CKD病人在高凝狀況下Ca2+水平較低，與FIB呈負相關(guān)關(guān)系，這可能與病人高凝狀況，凝血系統(tǒng)被激活后消耗Ca2+有關(guān)。相關(guān)研究顯示，炎性因子異常伴隨原發(fā)和繼發(fā)性腎臟疾病發(fā)生與進展過程[26]。慢性腎功能不全時機體炎癥狀態(tài)激活大量的炎性細胞，產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、TNF-α、IL-6等炎性遞質(zhì)與細胞因子，炎癥遞質(zhì)可通過誘導(dǎo)單核-巨噬細胞表達組織因子、活化補體系統(tǒng)等一系列作用影響凝血系統(tǒng)[27-30]。另外，本文Logistic回歸分析顯示，CKD病人血清CRP與CR水平為高凝狀況獨立危險因素，CKD病人FIB與CRP水平升高與機體GFR降低、血清CR水平升高有緊密聯(lián)系。CKD病人血清內(nèi)FIB水平過高會加速腎小球內(nèi)微血栓產(chǎn)生，同時參與到動脈粥樣硬化發(fā)生和進展中，說明沉積纖維蛋白為機體腎臟纖溶、凝血不正常產(chǎn)物，在血管內(nèi)皮細胞活化損害影響下，有促炎癥作用。凝血活化所產(chǎn)生纖維蛋白不但會阻塞血管導(dǎo)致病人腎臟缺血性變化與微循環(huán)障礙，還能夠作為一種致炎因子使腎組織炎癥反應(yīng)加重，加速腎臟病情進展。

綜上所述，血清CRP與CR為引發(fā)CKD病人高凝狀況獨立危險因素，CKD病人高凝狀況和體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥狀況有緊密聯(lián)系。

[參考文獻]

[1]常立欣，俞啟遙，張東雪，等. 慢性腎臟病患者凝血功能的影響因素研究[J]. ?中國全科醫(yī)學(xué)， 2017，20（10）：1186-1190.

[2]王宏天，鄭春霞. 纖維蛋白原與腎臟疾病[J]. ?腎臟病與透析腎移植雜志， 2016，25（5）：466-469.

[3]卜文豪，吳群林，駱喜寶，等. 術(shù)前纖維蛋白原單次目標給藥對PLIF術(shù)中出血及凝血功能的影響[J]. ?重慶醫(yī)學(xué)， 2015，7（10）：1334-1336，1339.

[4]HUANG Mengjie， WEI Ribao， WANG Yang， et al. Blood coagulation system in patients with chronic kidney disease： a prospective observational study[J]. ?BMJ Open， 2017，7（5）： e014294.

[5]金善良，沈伯雄. 凝血酶原和纖維蛋白原對血漿代用品稀釋離體血液凝血功能的影響[J]. ?外科理論與實踐， 2016，3（5）：427-431.

[6]MORTBERG J， BLOMBACK M， WALLEN H， et al. Increased fibrin formation and impaired fibrinolytic capacity in severe chronic kidney disease[J]. ?Blood Coagulation & Fibrinolysis， 2016，27（4）：401-407.

[7]趙妮娜，楊玉婷，周芬，等. 慢性乙型肝炎患者病程轉(zhuǎn)歸與凝血功能相關(guān)指標分析[J]. ?檢驗醫(yī)學(xué)與臨床， 2017，14（3）：314-316.

[8]SALMELA A， EKSTRAND A， JOUTSI-KORHONEN L A， et al. Activation of endothelium， coagulation and fibrinolysis is enhanced and associates with renal anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis[J]. ?Nephrology Dialysis Transplantation， 2015，30（1， SI）： i53-i59.

[9]馬迎春，張凌. 解讀2009KDIGO關(guān)于CKD-MBD的診斷、評估及防治臨床實踐指南[J]. ?中國血液凈化， 2011，10（5）：279-282.

[10]SCHWAMEIS M， STEINER M M， SCHOERGENHOFER C， et al. D-dimer and histamine in early stage bacteremia： a prospective controlled cohort study[J]. ?European Journal of Internal Medicine， 2015，26（10）：782-786.

[11]徐祎，張術(shù)華，米永華. 慢性阻塞性肺疾病急性期患者的凝血功能的變化[J]. ?血栓與止血學(xué)， 2017，23（2）：199-201.

[12]鄭建霞，馮穎，王振榮，等. 妊娠糖尿病甲狀腺功能與纖維蛋白原的相關(guān)性研究[J]. ?中國婦幼保健， 2016，31（8）：1632-1633.

[13]DUDLEY A， BYRON J K， BURKHARD M J， et al. Compa-rison of platelet function and viscoelastic test results between healthy dogs and dogs with naturally occurring chronic kidney disease[J]. ?American Journal of Veterinary Research， 2017，78（5）：589-600.

[14]倪廣臻，孫西鋒，潘祥坡，等. 慢性腎病患者血脂蛋白（a）和纖維蛋白原與頸動脈硬化的相關(guān)性[J]. ?中國動脈硬化雜志， 2015，23（10）：1039-1042.

[15]林莉，徐紅珍，陳蘭，等. 兒童纖維蛋白原降低320例臨床研究[J]. ?重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2016，41（6）：645-649.

[16]王琦，王艷，陳富華，等. 血栓彈力圖與常規(guī)凝血檢驗在慢性腎臟病中應(yīng)用比對分析[J]. ?臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志， 2016，15（21）：2151-2155.

[17]黃坤美，吳永忠，賴偉權(quán)，等. 川崎病患兒急性期血漿腦利鈉肽、D-二聚體、纖維蛋白原水平變化與臨床觀察[J]. ?實用醫(yī)學(xué)雜志， 2015，9（12）：2001-2003.

[18]謝永祥，龍春莉，陶志虎，等. 益腎補脾法對慢性腎臟病3期患者微炎癥，氧化應(yīng)激及營養(yǎng)狀態(tài)的影響[J]. ?中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志， 2016，17（1）：54-56.

[19]FARHADNEJAD H， ASGHARI G， MIRMIRAN P， et al. Micronutrient intakes and incidence of chronic kidney disease in adults： tehran lipid and glucose study[J]. ?Nutrients， 2016，8（4）：217-220.

[20]張文，鄭衛(wèi)莉，王東. 金水寶膠囊輔助治療對糖尿病腎病患者血清炎性因子、氧化應(yīng)激及腎功能的影響[J]. ?海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2017，23（19）：67-70.

[21]NUNNS G R， MOORE E E， CHAPMAN M P， et al. The hypercoagulability paradox of chronic kidney disease： the role of fibrinogen[J]. ?American Journal of Surgery， 2017，214（6）：828-832.

[22]姚佳玉，梁偉燦，譚翠蓮，等. 腎衰寧聯(lián)合厄貝沙坦對慢性腎臟病2-3期患者氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)的影響[J]. ?現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2017，26（34）：3796-3800.

[23]張路，姚平. 炎癥因子及氧化應(yīng)激在糖尿病腎病中的作用[J]. ?臨床內(nèi)科雜志， 2018，6（2）：154-157.

[24]CHO H S， LEE S W， KIM E S， et al. Serum bilirubin levels are inversely associated with PAI-1 and fibrinogen in Korean subjects[J]. ?Atherosclerosis， 2016，244（36）：204-210.

[25]蘇黛，田娜，陳孟華. 紅細胞分布寬度在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展中的意義[J]. ?中國血液凈化， 2018，17（4）：46-50.

[26]彭素英，甘林望，唐亮，等. 低氧誘導(dǎo)因子與腎小球疾病的研究進展[J]. ?山東醫(yī)藥， 2012，52（35）：92-94.

[27]TAVARES I， MOREIRA L， COSTA P P， et al. Fibrinogen a alpha-chain amyloidosis： a non-negligible cause of chronic kidney disease in dialysis patients[J]. ?Amyloid-Journal of Protein Folding Disorders， 2017，24（16）：153-154.

[28]杜亞琴，李怡，王莉. 炎癥，氧化應(yīng)激與終末期腎病血管鈣化[J]. ?實用醫(yī)院臨床雜志， 2016，13（5）：218-221.

[29]屈建良，唐曉紅. 不同分期慢性腎臟疾病患者炎性因子，血脂等指標比較[J]. ?醫(yī)學(xué)綜述， 2016，22（9）：1860-1863.

[30]羅佳佳，褚以德，李瑜琳. 慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)及其與營養(yǎng)不良關(guān)系的研究進展[J]. ?山東醫(yī)藥， 2016，56（14）：107-109.