苦木水提物外用對變應(yīng)性接觸性皮炎模型小鼠的改善作用研究

趙文娜 惠先 楊鑫 王清暉 張愛軍 張抗懷

中圖分類號 R932；R986 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）01-0064-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.01.14

摘 要 目的：考察苦木水提物外用對變應(yīng)性接觸性皮炎（ACD）模型小鼠的改善作用，為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。方法：將48只小鼠隨機(jī)分為空白對照組（生理鹽水）、模型組（生理鹽水）、氫化可的松組（陽性對照，約0.15 g/耳）和苦木水提物低、中、高劑量組（0.15、0.3、0.6 g/耳，以提取物計(jì)），每組8只。耳部涂抹給藥，每天上午8點(diǎn)和下午4點(diǎn)分別給藥1次，連續(xù)給藥7 d。除空白對照組外，其余各組小鼠在第1、2天給藥后于腹部涂抹含0.5%2，4-二硝基氟苯（DNFB）的丙酮-橄欖油溶液誘導(dǎo)ACD模型。第7天給藥結(jié)束后，于造模組小鼠左耳涂抹0.25%DNFB的丙酮-橄欖油液誘發(fā)皮炎。24 h后，肉眼觀察各組小鼠左耳組織變化并進(jìn)行皮損評分，測定小鼠左、右耳厚度差和質(zhì)量差，檢測小鼠血清中免疫球蛋白E（IgE）和白細(xì)胞介素6（IL-6）含量，并在蘇木精-伊紅染色后于顯微鏡下觀察小鼠耳組織病理形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果：與空白對照組比較，模型組小鼠左耳皮損評分顯著升高（P<0.01），左、右耳厚度差和質(zhì)量差以及血清中IgE、IL-6含量均顯著增加（P<0.01），顯微鏡下可見小鼠左耳組織出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤、細(xì)胞間水腫、紅細(xì)胞滲出等病理形態(tài)學(xué)變化。與模型組比較，氫化可的松組和苦木水提物高劑量組小鼠左耳皮損評分顯著降低（P<0.05或P<0.01），各給藥組小鼠左、右耳厚度差和質(zhì)量差均顯著減?。≒<0.01），氫化可的松組和苦木水提物中、高劑量組小鼠血清中IgE、IL-6含量均顯著降低（P<0.01），顯微鏡下可見各給藥組小鼠左耳炎性病變均不同程度減輕。結(jié)論：苦木水提物外用對ACD模型小鼠具有較好的改善作用。

關(guān)鍵詞 苦木水提物；變應(yīng)性接觸性皮炎；免疫球蛋白E；白細(xì)胞介素6；小鼠；外用

Study on Improvement Effects of External Application of Water Extract from Picrasma quassioides on Allergic Contact Dermatitis Model Mice

ZHAO Wenna，HUI Xian，YANG Xin，WANG Qinghui，ZHANG Aijun，ZHANG Kanghuai（Dept. of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710004， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the improvement effects of external application of water extract from Picrasma quassioides on allergic contact dermatitis （ACD） model mice， and to provide reference for its further development and utilization. METHODS： A total of 48 mice were randomly divided into blank control group （normal saline）， model group （normal saline）， hydrocortisone group （positive control， about 0.15 g/ear） and water extract from P. quassioides low-dose， medium-dose and high-dose groups （0.15， 0.3， 0.6 g/ear， calculated by extract）， with 8 mice in each group. The mice were given medicine on ear at 8 a.m. and 4 p.m. for 7 d continuously. Except for blank control group， other groups were given acetone-olive oil solution containing 0.5% 2，4-dinitrofluorobenzene （DNFB） on the abdomen of mice to induce ACD model. After 7 d medication， modeling group was given acetone-olive oil of 0.25% DNFB on left ear to induce dermatitis. 24 h later， the pathological changes of left ear tissue were observed by naked eye and skin lesion was scored. The thickness difference and weight difference of left and right ears in mice were measured. The serum contents of IL-6 and IgE were determined. The pathomorphology changes of ear tissue were observed by microscope after HE staining. RESULTS： Compared with blank control group， the skin lesion score of left ear was increased significantly in model group （P<0.01）； the thickness difference and weight difference of left and right ears， serum contents of IgE and IL-6 were increased significantly （P<0.01）. Pathological changes were observed in left tissue of mice by microscope， such as lymphocytic infiltration， intercellular edema， erythrocyte exudation. Compared with model group， skin lesion score of left ear in mice was decreased significantly in hydrocortisone group and water extract from P. quassioides high-dose group （P<0.05 or P<0.01）； the thickness difference and weight difference of left and right ears in mice were decreased significantly in all administration groups （P<0.01）. The serum contents of IgE and IL-6 in mice were decreased significantly in hydrocortisone group， water extract from P. quassioides medium-dose and high-dose groups （P<0.01）； the inflammatory lesions of left ear in mice were alleviated to varying degrees in different administration groups. CONCLUSIONS： External application of water extract from P. quassioides has a good improvement effect on ACD model mice.

KEYWORDS Water extract from Picrasma quassioides；Allergic contact dermatitis； IgE；IL-6； Mice； External application

變應(yīng)性接觸性皮炎（Allergic contact dermatitis，ACD）主要是由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)引起的炎癥性皮膚病，是臨床最常見的皮膚病之一。目前，臨床上治療ACD主要以糖皮質(zhì)激素類藥物（如氫化可的松等）外用為主。糖皮質(zhì)激素類藥物雖可在短時(shí)間內(nèi)即發(fā)揮抗炎、止癢、抑制增生的作用，緩解ACD患者出現(xiàn)的紅斑、瘙癢、皮疹及滲出等癥狀，但長期使用會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著，甚至繼發(fā)感染等副作用[1-2]。而中醫(yī)藥治療皮炎、濕疹源遠(yuǎn)流長，對皮炎的記載分散于“濕瘡”“瘡”“癬”“疥瘡”等疾病中。據(jù)臨床應(yīng)用和動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥（如苦參、冰片、黃柏、金銀花等）單方或復(fù)方外用在治療ACD方面均具有副作用小、療效突出、不易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[3-6]。

苦木為苦木科植物苦木[Picrasma quassioides（D. Don）Benn.]的干燥枝和葉，具有清熱解毒、祛濕的功效，主治風(fēng)熱感冒、濕熱瀉痢、濕疹、瘡癤[7]?？嗄境哂袕V譜的抗菌活性外，抗炎活性也非常顯著[8-12]。國內(nèi)外文獻(xiàn)對于苦木及其化學(xué)成分在治療呼吸道感染和腸道感染的研究報(bào)道較多，證實(shí)其經(jīng)灌胃給藥能夠通過體內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）等信號通路抑制炎癥介質(zhì)釋放，降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)炎癥損傷部位的組織修復(fù)[13-14]，但關(guān)于其外用活性的研究未見文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究利用2，4-二硝基氟苯（2，4-dinitrofluorobenzene，DNFB）誘導(dǎo)小鼠耳廓ACD模型，評估苦木水提物外用對模型小鼠的改善作用，以為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

BT 25S型精密分析天平（德國Sartorius公司）；TGL 16G型離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；DW-26L262型低溫保存箱 （青島海爾股份有限公司）；SX-500型高壓蒸汽滅菌鍋（日本Tomy公司）；Leitz 1512型旋轉(zhuǎn)式切片機(jī)（德國Leitz 公司）；DP-71型顯微鏡 （日本Olympus公司）。

1.2 藥品與試劑

苦木飲片購自廣東眾益福醫(yī)藥科技有限公司，經(jīng)西安交通大學(xué)張愛軍教授鑒定為苦木科植物苦木的干燥枝；丁酸氫化可的松乳膏[天津金耀藥業(yè)有限公司，批號：16080313，規(guī)格：10 g ∶ 10 mg]；DNFB[美國Sigma（中國）有限公司，批號：BCBR8143V，純度：99%]；丙酮（成都科龍化工試劑廠，批號：20030903，純度：>99.5%）；橄欖油（北京龍亭日曜商貿(mào)有限公司）；免疫球蛋白E（IgE）、白細(xì)胞介素6（IL-6）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測試劑盒（北京雅安達(dá)生物技術(shù)有限公司，批號：YAD-1052、YAD3080s）。

1.3 動(dòng)物

清潔級KM小鼠48只，♀♂各半，體質(zhì)量25～30 g，購自西安交通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物生產(chǎn)合格證號：SCXK（陜）2017-003。實(shí)驗(yàn)過程中，所有小鼠無特殊實(shí)驗(yàn)要求時(shí)正常供應(yīng)飼料和飲水，于溫度為（21±2 ） ℃、濕度為50%～65%、晝夜節(jié)律 12 h/12 h的環(huán)境下飼養(yǎng)。

2 方法

2.1 苦木水提物的制備

取苦木飲片1 000 g，先加入10倍量的蒸餾水浸泡30 min，煮沸后文火再煎煮 60 min，過濾水煎液后再加入8倍量的蒸餾水同法煎煮，過濾，合并濾液并濃縮至生藥含量分別為2.0、1.0、0.5 g/mL的藥液，灌裝后121 ℃高溫滅菌30 min，冷卻，置于4 ℃冰箱中冷藏保存，備用。

2.2 分組

48只小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后稱質(zhì)量，保證體質(zhì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異后隨機(jī)分為6組，分別為空白對照組、模型組、氫化可的松組（陽性對照）和苦木水提物低、中、高劑量組，每組8只（♀♂各半），每組按性別分籠飼養(yǎng)。

2.3 DNFB誘導(dǎo)ACD小鼠模型

實(shí)驗(yàn)第1天，6組小鼠均用電推剪及電剃須刀去除腹部毛發(fā)，面積約 3 cm×3 cm；實(shí)驗(yàn)第2天，除空白對照組小鼠于腹部脫毛處涂抹生理鹽水外，其余各組小鼠均涂抹含0.5%DNFB的丙酮-橄欖油液25 μL進(jìn)行首次致敏；實(shí)驗(yàn)第3天，同樣劑量致敏劑強(qiáng)化致敏1次；實(shí)驗(yàn)第4～7天正常飼養(yǎng)；實(shí)驗(yàn)第8天，空白對照組小鼠于左耳背面涂抹生理鹽水20 μL，其余各組小鼠于左耳背面涂抹含0.25%DNFB的丙酮-橄欖油液20 μL誘發(fā)皮炎（給藥結(jié)束2 h后進(jìn)行），并且所有小鼠均于右耳背面涂抹丙酮-橄欖油基質(zhì)20 μL作對照。誘發(fā)皮炎24 h后，與右耳比較若小鼠左耳出現(xiàn)明顯紅腫、滲出或結(jié)痂，則表明造模成功[15]。

2.4 給藥

各組小鼠均于脫毛第2天（首次致敏后）開始給藥，空白對照組和模型組小鼠每天于左耳雙面涂抹生理鹽水，氫化可的松組小鼠每天于左耳雙面用棉棒涂抹丁酸氫化可的松乳膏（約0.15 g/耳），苦木水提取物低、中、高劑量組小鼠每天于左耳雙面共涂抹相應(yīng)藥液 0.3 mL（分別相當(dāng)于0.6、0.3、0.15 g/耳，給藥劑量參考文獻(xiàn)[8]并根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定）。每天上午8點(diǎn)和下午4點(diǎn)各涂抹1次，涂藥后稍按摩，連續(xù)給藥7 d。

2.5 觀察指標(biāo)

2.5.1 耳組織皮損評分 參照文獻(xiàn)[16-18]對各組小鼠左耳部皮損程度進(jìn)行評分，評分項(xiàng)目為紅斑、水腫/丘疹、表皮脫落/抓痕和鱗屑，癥狀均分為無、輕、中、重4個(gè)等級，分別記為0、1、2、3分，最終得分為4個(gè)項(xiàng)目評分之和。具體判定標(biāo)準(zhǔn)為（1）紅斑：隱約可見，呈粉紅色，1分；清晰可見，呈暗紅色，2分；深紅色或火紅色，3分。（2）水腫/丘疹：幾乎察覺不到高出皮面，1分；清晰可見高出皮面但不顯著，2分；顯著高出皮面，3分。（3）表皮脫落/抓痕：少許較淺的表皮剝落，1分；許多表淺的和/或一些較深的表皮剝落，2分；彌漫性表淺的和/或許多深在性的表皮剝落，3分。（4）鱗屑：糠狀脫屑，1分；片狀鱗屑稀薄覆蓋，2分；厚鱗屑覆蓋，3分。

2.5.2 耳厚度和耳質(zhì)量 實(shí)驗(yàn)第8天（給藥第7天），誘發(fā)皮炎24 h后，用游標(biāo)卡尺測量并記錄各組小鼠左、右耳中部厚度，每耳測量 3次，取平均值，計(jì)算激發(fā)后左、右耳厚度差。測量結(jié)束后，剪下小鼠雙耳，對齊，用直徑為6 mm的金屬打孔器在鼠耳中部打孔，取耳組織塊，迅速用天平分別稱量左、右耳組織塊質(zhì)量，計(jì)算激發(fā)后各組小鼠左、右耳質(zhì)量差。

2.5.3 血清中IgE和IL-6含量檢測 剪下鼠耳后，經(jīng)小鼠眼球后靜脈叢取血0.5 mL，室溫靜置，1 000 r/min離心15 min，得上清液。吸取上層血清，采用ELISA法檢測小鼠血清中IgE和IL-6含量，具體操作按照相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。

2.5.4 耳組織病理學(xué)變化觀察 取小鼠左耳組織片，用10%甲醛溶液固定，常規(guī)進(jìn)行石蠟切片后，行蘇木精-伊紅（HE）染色，然后在顯微鏡下觀察其病理形態(tài)學(xué)變化。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用x±s表示，采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 苦木水提物對ACD模型小鼠左耳皮損評分的影響

與空白對照組比較，模型組小鼠左耳廓明顯腫脹，可見明顯紅斑與少量滲出，耳部皮損評分顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，氫化可的松組和苦木水提物高劑量組小鼠左耳上述炎性變化明顯減輕，皮損評分顯著降低（P<0.05或P<0.01），而苦木水提物低、中劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），各組小鼠誘發(fā)皮炎24 h后左耳皮損評分結(jié)果見表1。

3.3 苦木水提物對ACD模型小鼠血清中IgE和IL-6含量的影響

與空白對照組比較，模型組小鼠血清中IgE和IL-6含量顯著增加（P<0.01）；與模型組比較，氫化可的松組和苦木水提物中、高劑量組小鼠血清中IgE和IL-6含量均顯著降低（P<0.01），苦木水提物低劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），各組小鼠血清中IgE和IL-6含量測定結(jié)果見表3。

3.4 苦木水提物對ACD模型小鼠耳組織病理學(xué)的影響

空白對照組小鼠左耳組織學(xué)結(jié)構(gòu)清晰、完整，細(xì)胞間未見明顯水腫及淋巴細(xì)胞浸潤；模型組小鼠左耳表皮明顯增厚且出現(xiàn)破損，真皮層出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤，中度細(xì)胞間水腫，少量紅細(xì)胞外滲；氫化可的松組小鼠耳部炎癥浸潤明顯改善，表皮完整；苦木水提物組小鼠隨給藥劑量的升高炎癥浸潤程度逐漸改善，其中苦木水提物高劑量組小鼠給藥后改善效果相對顯著，各組小鼠左耳組織病理學(xué)觀察結(jié)果見圖1。

4 討論

皮炎是指由各種內(nèi)、外部感染或非感染性因素導(dǎo)致的皮膚炎癥性疾患的一個(gè)泛稱，其病因和臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且反復(fù)發(fā)作，臨床上將皮炎根據(jù)病因分為接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎和脂溢性皮炎等。濕疹是一種由多種內(nèi)、外因素引起的瘙癢劇烈的皮膚炎癥反應(yīng)，是對一種常見皮膚病狀態(tài)的描述，并非一個(gè)特異性的診斷，是具有共同特點(diǎn)的一組疾病的總稱。皮炎與濕疹的臨床表現(xiàn)多種多樣，通?？煞譃榧毙云凇喖毙云诩奥云谌N皮損[19]。接觸性皮炎和急性濕疹的發(fā)病機(jī)制和病理表現(xiàn)基本一致，常用ACD動(dòng)物模型來研究皮炎濕疹的發(fā)病機(jī)制。而對于ACD動(dòng)物模型，常用的誘發(fā)物有DNFB、二硝基氯苯（DNCB）、三硝基氯苯（TNCB）和三氯乙烯等，常用的動(dòng)物有嚙齒類動(dòng)物小鼠、大鼠、豚鼠、豬、狗等，其中以小鼠最為常用。而利用DNFB建立的ACD小鼠模型是免疫學(xué)上研究Ⅳ型超敏反應(yīng)的經(jīng)典模型，該模型通常以小鼠耳廓作為靶部位，通過反復(fù)刺激誘導(dǎo)ACD，然后根據(jù)用藥后小鼠耳廓的厚度及單位面積炎性細(xì)胞數(shù)、局部病理狀態(tài)來判斷藥物的療效[20-22]。

皮炎濕疹類皮膚病作為高發(fā)、常見的炎癥性皮膚疾患，病程長、易復(fù)發(fā)。目前，藥物治療主要以外用保濕劑和糖皮質(zhì)激素類藥膏為主，大多數(shù)患者在治療過程中會(huì)繼發(fā)皮膚組織的感染，病原包括細(xì)菌、真菌、病毒等。根據(jù)臨床特點(diǎn)和反應(yīng)機(jī)制，通常認(rèn)為ACD是一種遲發(fā)性、細(xì)胞介導(dǎo)和多種細(xì)胞因子參與的典型的Ⅳ型超敏反應(yīng)。血清IgE含量的升高是過敏性疾病最有力的證據(jù)；細(xì)胞因子IL-6 作為 ACD 急性期關(guān)鍵的調(diào)節(jié)介質(zhì)，有增強(qiáng)急性期蛋白的產(chǎn)生的作用，在ACD等病理狀態(tài)下呈過表達(dá)[23-27]。本研究采用苦木水提物對ACD模型小鼠進(jìn)行藥效學(xué)觀察和機(jī)制探討，并以臨床療效確切的治療過敏性皮炎、濕疹的外用糖皮質(zhì)激素類非處方藥——?dú)浠傻乃扇楦嘧鳛殛栃詫φ账?，通過藥物局部外用，發(fā)現(xiàn)苦木水提物對DNFB誘導(dǎo)的小鼠耳廓ACD有抑制作用，能減輕耳廓紅腫及病變部位組織病理損傷程度，抑制血清中IL-6及IgE的分泌。這提示苦木水提物外用對ACD模型小鼠的改善作用與其抗炎、免疫調(diào)節(jié)等活性相關(guān)。然而，由于湯劑外用的質(zhì)量和用量難以達(dá)到要求，皮膚吸收有限，為方便臨床應(yīng)用和質(zhì)量控制，還需要在劑型開發(fā)方面做進(jìn)一步的工作，并深入研究其藥效學(xué)、毒理學(xué)及作用機(jī)制。

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（收稿日期：2018-07-25 修回日期：2018-11-03）

（編輯：林 靜）