安胎防漏湯對(duì)多囊卵巢綜合征早孕先兆流產(chǎn)患者凝血纖溶系統(tǒng)功能及性激素水平的影響

楊翠榮 胡豪 章曉華

摘要 目的：探討安胎防漏湯對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）早孕先兆流產(chǎn)患者凝血纖溶系統(tǒng)功能及性激素水平的影響。方法：選取2013年9月至2017年9月襄陽市婦幼保健院收治的PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者81例進(jìn)行回顧性分析。按照治療方案不同分為對(duì)照組（n=44）和觀察組（n=37），對(duì)照組接受常規(guī)保胎治療，觀察組接受安胎防漏湯聯(lián)合常規(guī)保胎治療。2組患者持續(xù)治療21 d后比較其凝血纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)、性激素水平的差異，治療后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪并記錄流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩等妊娠結(jié)局的發(fā)生情況。結(jié)果：治療21 d后，觀察組外周血中凝血纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）的水平較對(duì)照組高，凝血因子X（FX）活性、纖溶酶原活化劑抑制物（PAI-1）、組織型纖溶酶原活化劑（t-PA）的水平較對(duì)照組低;血清中β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）的水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后隨訪期內(nèi)，觀察組患者治療后流產(chǎn)發(fā)生率較對(duì)照組低，足月分娩發(fā)生率較對(duì)照組患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者在西醫(yī)治療同時(shí)加入中藥安胎防漏湯聯(lián)合治療，可有效抑制機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)活性并優(yōu)化性激素水平，最終增加成功分娩概率。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征;早孕先兆流產(chǎn);安胎防漏湯;凝血纖溶系統(tǒng);性激素;常規(guī)保胎;妊娠結(jié)局;流產(chǎn)

Abstract Objective：To explore the effects of Antai Fanglou Decoction on coagulation and fibrinolysis system and sex hormone levels in patients with early threatened abortion and polycystic ovary syndrome（PCOS）.Methods：A total of 81 cases of PCOS combined with early threatened abortion patients treatment methods in Xiangyang Maternal and Child Health Hospital from September 2013 to September 2017 were retrospective analyzed.According to difference treatment plan，all patients were divided into a control group（n=44）that underwent conventional fetal treatment，and an observation group（n=37）that received Antai Fanglou Decoction combined with conventional fetal treatment.After continuous treatment of 21 d，difference of coagulation fibrinolysis system function indexes and sex hormones levels were compared between the 2 groups.After treatment，long-term follow-up was carried out and the outcome of abortion，preterm delivery and full term delivery were recorded.Results：After the treatment of 21 d，the level of coagulation fibrinolysis system function indexes such as APTT in the study group was higher than that in the control group，F(xiàn)X，PAI-1 and t-PA in the study group were lower than those in the control group，and the level of serum sex hormones such as β-HCG，P and E2 in the study group were higher than those in the control group（P Key Words Polycystic ovary syndrome; Early threatened abortion; Antai Fanglou Decoction; Coagulation fibrinolysis system; Sex hormone; Conventional prevention of miscarriage; Pregnancy outcome; Incidence of abortion

中圖分類號(hào)：R289.5;R711.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.037

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是育齡期女性好發(fā)的內(nèi)分泌紊亂及代謝異常性疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示該病在育齡期婦女中的發(fā)病率為6% ～10%，其中30% ～60%可導(dǎo)致不孕[1-2]。PCOS經(jīng)積極治療后大部分患者可順利懷孕，但是其流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高于同齡女性[3-4]。此類患者絕大部分僅為單純激素水平不高所致，并未合并復(fù)雜基礎(chǔ)疾病。PCOS合并早孕先兆流產(chǎn)是當(dāng)下婦產(chǎn)科研究的新熱點(diǎn)，肌內(nèi)注射黃體酮是西醫(yī)治療此類患者的最主要手段，但部分患者仍發(fā)展為難免流產(chǎn)，故不少學(xué)者將目光投向中醫(yī)治療。中醫(yī)將PCOS歸于“閉經(jīng)”“不孕”等范疇，合并先兆流產(chǎn)者多由腎虛、血瘀等所致，既往多選取具有補(bǔ)益腎氣、活血化瘀等功效的中藥方劑對(duì)其進(jìn)行治療。安胎防漏湯是在先兆流產(chǎn)患者中應(yīng)用較多的中藥安胎方劑。目前關(guān)于安胎防漏湯在PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者中的應(yīng)用價(jià)值研究開展不多，本研究回顧性分析PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者的治療方案并從凝血纖溶系統(tǒng)功能、性激素水平等方面具體闡述安胎防漏湯的臨床應(yīng)用價(jià)值，以期最終明確該藥物對(duì)患者妊娠結(jié)局優(yōu)化的作用，為后續(xù)該藥的臨床推廣應(yīng)用提供實(shí)踐借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2017年9月在襄陽市婦幼保健院接受治療PCOS合并早孕先兆流產(chǎn)患者81例進(jìn)行回顧性分析。所有患者均完成治療，回顧性分析其治療方案并分為：接受常規(guī)保胎治療的對(duì)照組44例，接受安胎防漏湯聯(lián)合常規(guī)保胎治療的觀察組37例。對(duì)照組患者年齡22～41歲，平均年齡（28.74±8.69）歲，孕周6～10周，平均孕周（7.48±1.09）周，PCOS病程1～9年，平均病程（4.27±1.09）年;觀察組患者年齡24～40歲，平均年齡（28.62±8.45）歲，孕周6～11周，平均孕周（7.37±1.16）周，PCOS病程1～8年，平均病程（4.19±1.24）年。2組患者的年齡、孕周、PCOS病程分布等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)20130621）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合臨床PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn);2）超聲確診宮內(nèi)單胎早孕，且子宮大小、孕囊等與孕周相符;3）伴陰道出血、下腹痛、腰酸脹痛等先兆流產(chǎn)表現(xiàn);4）年齡20～45歲;5）患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）習(xí)慣性流產(chǎn)患者;2）合并生殖道畸形或者腫瘤患者;3）合并嚴(yán)重心肝腎功能不全患者;4）合并子宮及附件嚴(yán)重感染患者;5）上次流產(chǎn)時(shí)間間隔≤6個(gè)月患者;6）合并精神分裂癥等重性精神病患者。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 中途自主退出治療，導(dǎo)致病例脫落。

1.5 治療方法 對(duì)照組患者接受臨床早孕先兆流產(chǎn)常規(guī)保胎治療。黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20151108），肌內(nèi)注射，20 mg/次，1次/d;維生素E膠囊（威海紫光科技園有限公司，生產(chǎn)批號(hào)2-160821），口服，100 mg/次，2次/d，持續(xù)治療21 d。觀察組患者在常規(guī)保胎治療同時(shí)加入中藥安胎防漏湯進(jìn)行聯(lián)合治療。安胎防漏湯：菟絲子20 g、覆盆子10 g、川杜仲10 g、杭白芍6 g、熟地黃15 g、潞黨參15 g、炒白術(shù)10 g、棉花根10 g、炙甘草6 g。每日1劑，用溫開水沖化調(diào)勻，早晚2次頓服，持續(xù)治療21 d。常規(guī)西醫(yī)治療方法同對(duì)照組患者。

1.6 觀察指標(biāo) 1）凝血纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)水平檢測(cè)：治療前、治療21 d后，留取2組患者的空腹靜脈血標(biāo)本，采用全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定其中凝血指標(biāo)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血因子X（FX）活性及纖溶指標(biāo)纖溶酶原活化劑抑制物（PAI-1）、組織型纖溶酶原活化劑（t-PA）的水平。2）性激素水平檢測(cè)：留取外周血標(biāo)本的時(shí)間及方法同上，分離上層血清后備用。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）的水平。3）結(jié)局隨訪：治療后對(duì)2組患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩3類。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者凝血纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)比較 2組患者治療前外周血中凝血指標(biāo)APTT、FX及纖溶指標(biāo)PAI-1、t-PA水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組患者治療21 d后，外周血中APTT的水平較治療前上升，F(xiàn)X、PAI-1、t-PA的水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組外周血中APTT的水平較對(duì)照組高，F(xiàn)X、PAI-1、t-PA的水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血清中性激素水平比較 2組患者治療前血清中性激素β-HCG、P、E2水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組患者治療21 d后，血清中β-HCG、P、E2的水平較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組血清中β-HCG、P、E2的水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者妊娠結(jié)局比較 觀察組患者治療后流產(chǎn)發(fā)生率較對(duì)照組低，足月分娩發(fā)生率較對(duì)照組患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。見表3。

3 討論

育齡期PCOS涉及中醫(yī)腎虛、脾虛、痰濕、瘀血等多個(gè)領(lǐng)域，多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為該病以腎虛為本、以痰濕血瘀為標(biāo)[5]。閆朋宣等[6]的研究指出，PCOS是痰濕及瘀血兩者互為因果的產(chǎn)物，臨床以虛實(shí)夾雜證多見。腎陽虧損無法鼓舞腎陰生化、滋長(zhǎng)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行無力，更導(dǎo)致排卵缺乏原動(dòng)力;同時(shí)腎陽虧損不能溫煦子宮，寒濕滯于胞宮導(dǎo)致不能攝精成孕。PCOS患者發(fā)生不孕的概率較高，部分患者經(jīng)積極治療后成功受孕，但是其妊娠期尤其是早孕階段發(fā)生流產(chǎn)的概率達(dá)20% ～35%，顯著高于同齡人。中醫(yī)認(rèn)為PCOS合并早孕先兆流產(chǎn)的病機(jī)為本虛胎元不固，其本質(zhì)也為腎虛血瘀，腎虛固攝無權(quán)、系胎無力，兩者形成惡性循環(huán)并導(dǎo)致屢孕屢墮[7]。補(bǔ)益腎氣、活血化瘀是中醫(yī)治療PCOS合并早孕先兆流產(chǎn)的基本原則，選擇此類方劑有望優(yōu)化患者最終妊娠結(jié)局。

安胎防漏湯是由菟絲子、覆盆子、川杜仲、杭白芍、熟地黃、潞黨參、棉花根、炙甘草等多味中藥制成的湯劑，方中菟絲子、覆盆子補(bǔ)腎生精、強(qiáng)腰固胎;川杜仲補(bǔ)腎安胎;杭白芍、熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)肝、促進(jìn)胎元發(fā)生;潞黨參、棉花根健脾益氣、升陽化濕;炙甘草益氣和中、緩急止痛[8-9]。該方諸藥共奏溫養(yǎng)氣血、補(bǔ)腎益精、固胎防漏之功效，既往用于習(xí)慣性流產(chǎn)患者的治療。本研究將該藥房與黃體酮肌注等西醫(yī)治療方法聯(lián)合用于臨床PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者中，以期明確中西醫(yī)聯(lián)合治療對(duì)患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及最終妊娠結(jié)局的影響。

在PCOS患者體內(nèi)，持續(xù)存在的胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂能夠加重內(nèi)皮損傷，啟動(dòng)凝血過程;PCOS患者妊娠后，會(huì)出現(xiàn)高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)[10-13]。

安胎防漏湯中的菟絲子、川杜仲等中藥材的活性成分均為黃酮類物質(zhì)，菟絲子是旋花科植物菟絲子或大菟絲子的成熟種子、為溫補(bǔ)腎陽的中藥，川杜仲是杜仲科植物杜仲的干燥樹皮，具有活血功效;體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)菟絲子、川杜仲中的黃酮類物質(zhì)具有內(nèi)皮保護(hù)活性，通過保護(hù)內(nèi)皮能夠改善高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)[14]。本研究患者治療后外周血中APTT的水平增加，F(xiàn)X、PAI-1、t-PA的水平降低。APTT、FX屬于凝血指標(biāo)，反映高凝狀態(tài);PAI-1、t-PA是纖溶指標(biāo)，反映纖溶亢進(jìn)狀態(tài)[15-17]。上述結(jié)果出現(xiàn)說明安胎防漏湯加入整體治療可有效減輕PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者的血液高凝狀態(tài)，同時(shí)積極調(diào)整機(jī)體纖溶系統(tǒng)活性、減輕機(jī)體瘀血狀態(tài)。安胎防漏湯的上述作用實(shí)現(xiàn)從中醫(yī)角度與其補(bǔ)氣化瘀的作用直接相關(guān)。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度出發(fā)推測(cè)可能與該藥減輕機(jī)體胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝紊亂的作用相關(guān)，但具體機(jī)制尚未明確。

高雄激素血癥及雌激素分泌不足是PCOS患者的特征，在妊娠后表現(xiàn)為血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）低水平并增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。根據(jù)中醫(yī)理論，腎藏精、主生殖，腎精充足、腎氣血旺則激素分泌正常;反之，腎精不足、腎氣虧虛則生殖功能異常、性激素分泌不足。中醫(yī)藥物用于PCOS的治療雖然不能直接補(bǔ)充性激素，但是能夠通過補(bǔ)腎益氣來調(diào)節(jié)生殖功能、增加性激素的分泌[20]。本研究觀察組患者治療后血清中β-HCG、P、E2的水平較對(duì)照組高，說明安胎防漏湯加入治療后可進(jìn)一步優(yōu)化PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者的激素水平，實(shí)現(xiàn)“固沖安胎”的作用，這一結(jié)果的出現(xiàn)與方中菟絲子、覆盆子、川杜仲等補(bǔ)益腎氣的作用密切相關(guān)，可促使腎生精提氣并改善患者激素水平紊亂狀態(tài)。各種藥物治療的最終目的均為延長(zhǎng)PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者孕周并增加其分娩率，對(duì)妊娠結(jié)局的追蹤也是最終衡量臨床治療方案有效性的關(guān)鍵手段[21]。本研究觀察組患者治療后足月分娩的比例較高，而最終流產(chǎn)發(fā)生率較低，說明安胎防漏湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可有效優(yōu)化PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者的治療結(jié)局、增加分娩成功率。

綜上所述，PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加入中藥安胎防漏湯進(jìn)行聯(lián)合治療，可進(jìn)一步優(yōu)化機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)功能狀態(tài)、提升生殖相關(guān)激素水平，并最終提升分娩率。這一中西醫(yī)結(jié)合治療方案可成為日后同類患者治療的推薦方案之一，有望為PCOS早孕先兆流產(chǎn)患者最終結(jié)局的改善助力。但本研究選取病例的樣本數(shù)相對(duì)較小，可能導(dǎo)致最終數(shù)據(jù)存在某些偏倚，有待進(jìn)一步大樣本研究深入展開。

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（2018-09-30收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）