黃連解毒湯對頸動脈粥樣硬化作用觀察及部分機(jī)制探析

劉亞榮 孫婧

摘要 目的：分析黃連解毒湯對頸動脈粥樣硬化（CAS）的治療作用及對患者炎性指標(biāo)、血脂代謝、血管內(nèi)皮功能水平的影響，探討黃連解毒湯治療CAS患者的作用機(jī)制，為臨床進(jìn)一步優(yōu)化CAS治療方案提供參考。方法：選取2016年1月至2018年1月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的CAS患者148例作為研究對象，將其按照入組前后順序編號，單號設(shè)置為對照組，雙號設(shè)置為觀察組，每組74例。2組患者均采用常規(guī)西藥治療CAS，觀察組在此基礎(chǔ)上再予以黃連解毒湯加減辨治治療。比較2組患者治療前后血清炎性指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-ɑ），血脂代謝水平指標(biāo)：膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)：一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的變化。比較2組患者治療前后患側(cè)頸動脈內(nèi)徑、患側(cè)頸動脈中一內(nèi)膜厚度、最大斑塊體積、斑塊數(shù)量變化，及治療過程種的藥物不良反應(yīng)及不良反應(yīng)。結(jié)果：1）完成治療后2組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者低于對照組患者（P<0.05）。2）2組患者完成治療后，TC、TG、HDL-C均較治療前下降，且觀察組低于對照組，LDL-C均較治療前上升，且觀察組高于對照組（P<0.05）。3）完成治療后，2組患者血清NO、ETVEGF均較治療前明顯上升，且觀察組高于對照組（P<0.05）;4）2組患者完成治療后，患側(cè)頸動脈內(nèi)徑、患側(cè)頸動脈中一內(nèi)膜厚度、最大斑塊體積、斑塊數(shù)量變化均較治療前明顯降低，且觀察組患者低于對照組患者（P<0.05）;5）2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：黃連解毒湯通過改善CAS患者血脂代謝、炎性反應(yīng)狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能，達(dá)到降低CAS患者頸動脈硬化斑塊數(shù)量、大小、頸動脈內(nèi)徑等指標(biāo)，有效改善CAS患者頸動脈硬化狀態(tài)，且安全性高，具有較高的臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞 黃連解毒湯;頸動脈粥樣硬化;炎性反應(yīng);血管內(nèi)皮功能;血脂代謝;硬化狀態(tài);藥物不良反應(yīng);機(jī)制

Abstract Objective：To explore therapeutic effect of Huanglian Jiedu Decoction in carotid atherosclerosis（CAS），effects on inflammatory indexes，blood lipid metabolism and vascular endothelial function of patients，and mechanism of Huanglian Jiedu Decoction in the treatment of CAS patients，and to provide reference for further optimization of CAS treatment.Methods：A total of 148 cases of CAS patients in the Xi′an Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2016 to January 2018 were selected as research objects，and they were numbered according to the order of entering groups.The odd number was set as the control group（74 cases），and the even number was set as the observation group（74 cases）.The 2 groups of patients were treated with conventional western medicine for CAS，and the observation group was also treated with modified Huanglian Jiedu Decoction according to syndrome differentiation.Serum inflammatory indicators including hypersensitivity C reactive protein（hs-CRP），interleukin-6（IL-6）and tumor necrosis factor（TNF-ɑ），level indicators of blood lipid metabolism including cholesterol（TC），triglyceride（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）and low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），and functional indicators of vascular endothelial cells including nitric oxide（NO），endothelin（ET），vascular endothelial growth factor（VEGF）in the 2 groups were compared before and after the treatment.Internal diameter of the carotid artery，carotid intima-media thickness（IMT），volume of the largest plaque，number of plaque，adverse drug reactions and toxic and side effects in the 2 groups were compared before and after the treatment.Results：1）After the treatment，the levels of serum hs-CRP，IL-6 and TNF-ɑ in the 2 groups were significantly decreased than those before the treatment，and those in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 2）After the 2 groups of patients completed the treatment，the TC，TG and HDL-C were lower than those before the treatment，and those in the observation group was lower than those in the control group; the LDL-C was higher than that before the treatment，and that in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. 3）After the treatment，the serum NO，ET and VEGF in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment，and those in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）. 4）After the 2 groups of patients completed the treatment，the internal diameter of the carotid artery，the IMT，the maximum plaque volume and the number of plaque in the carotid artery were significantly lower than those before the treatment.And those in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 5）There was no significant difference in the rate of adverse drug reaction between the 2 groups during the treatment（P>0.05）.Conclusion：Huanglian Jiedu Decoction can reduce indicators like the number and size of carotid atherosclerotic plaque and the internal diameter of the carotid artery in CAS patients by improving the blood lipid metabolism，inflammatory state and vascular endothelial function of CAS patients.It can effectively improve the carotid atherosclerosis of CAS patients with high safety and high clinical value.

Key Words Carotid atherosclerosis; Huanglian Jiedu Decoction; Inflammation; Vascular endothelial function; Blood lipid metabolism; Sclerotic state; Adverse drug reactions; Mechanism analysis

中圖分類號：R256.22;R972+.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.029

頸動脈粥樣硬化（Carotid Atherosclerosis，CAS）是很多腦部疾病的基礎(chǔ)疾病或原發(fā)因素，包括硬化血管管腔變狹窄，血管彈性降低，導(dǎo)致血流動力學(xué)狀況惡化。而頸動脈通道提供腦部血液供應(yīng)80%以上，急性冠脈綜合征（ACS）患者若得不到及時(shí)有效的治療，易發(fā)展成多種腦缺血性疾病，給患者健康及生命安全造成嚴(yán)重影響[1]。目前對于ACS的發(fā)病機(jī)制研究較為深入，臨床研究已確認(rèn)[2]，部分發(fā)病機(jī)制如炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能異常、血脂代謝紊亂、過度氧化應(yīng)激反應(yīng)、凝血與抗凝系統(tǒng)失衡等因素間的交互作用是導(dǎo)致ACS的主要原因。西醫(yī)治療ACS主要是通過調(diào)節(jié)血脂代謝、消除炎性反應(yīng)狀態(tài)，適度應(yīng)用血管舒張劑等[3]，因長期用藥影響患者治療依從性，中醫(yī)臨床治療ACS漸成研究熱點(diǎn)，以其特有的系統(tǒng)性、整體性、辨證施治的優(yōu)勢，在治療很多慢性疾病方面獲得較好效果[4];臨床上多以天然、不良反應(yīng)少的中藥，系統(tǒng)性地調(diào)節(jié)機(jī)體各系統(tǒng)平衡，達(dá)到改善ACS患者上述指標(biāo)的目的，以取得較好的臨床效果。本研究采用黃連解毒湯加減辨治ACS患者，觀察其對患者炎性反應(yīng)狀態(tài)、血脂代謝、血管內(nèi)皮功能的影響，分析其治療ACS的部分療效機(jī)制，以期完善中醫(yī)藥治療ACS的體系，為臨床治療ACS患者提供更多更好的選擇方案。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的符合條件的CAS患者148例作為研究對象，將其按照入組前后順序編號，單號設(shè)置為對照組，雙號設(shè)置為觀察組，每組74例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、病程、合并疾病、中醫(yī)證型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)實(shí)施（倫理審批號：2016年第2號）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均經(jīng)頸動脈超聲檢查頸動脈分叉處內(nèi)膜厚度和中膜厚度，計(jì)算頸動脈內(nèi)-中膜厚度超過1.2 mm者或超過周圍血管厚度50%者有無臨床癥狀均判定為CAS。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 確診為ACS后，由高年資中醫(yī)師按照八綱辨治對患者的陰、陽、表、里、寒、熱、虛、實(shí)進(jìn)行辨證，根據(jù)臨床相關(guān)ACS中醫(yī)證型可辨證為：痰瘀阻絡(luò)型、氣虛血瘀型、腎精不足證、氣血虧虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～65歲;2）均符合本方案制定的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn);3）符合中醫(yī)痰瘀阻絡(luò)型、氣虛血瘀型、腎精不足證、氣血虧虛證侯標(biāo)準(zhǔn);4）符合藥物治療指征;5）患者了解參加此次研究利弊，具備配合研究方案各項(xiàng)過著的條件，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）頸動脈狹窄程度≥70%，應(yīng)行手術(shù)治療者;2）合并嚴(yán)重的心、腦血管，肝、腎、血液系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤患者;3）妊娠或哺乳期女性;4）多種藥物過敏者及不信任中醫(yī)藥治療者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）受試者無法按照既定治療方案治療，無法對其做出是否為研究方案導(dǎo)致的療效及安全性相關(guān)者;2）治療過程中患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，無法繼續(xù)完成既定方案者;3）因非治療原因致療程未結(jié)束患者退出試驗(yàn)、失訪或死亡者;4）隨訪資料不完整者。

1.6 治療方法 患者入組后，對其進(jìn)行健康宣教，指導(dǎo)其建立低鹽低油低脂飲食習(xí)慣，戒煙戒酒，指導(dǎo)其制定運(yùn)動方案。2組患者均采用常規(guī)西藥治療，常規(guī)服用調(diào)脂藥物辛伐他汀片（山東鑫齊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084420），起始劑量為10 mg，可根據(jù)患者膽固醇水平調(diào)整用量，最多不超過40 mg/d，晚間頓服，根據(jù)炎性因子水平服用抗炎藥物，根據(jù)患者凝血系統(tǒng)情況服用抗凝藥物，根據(jù)患者血壓情況服用降壓藥物。觀察組在此基礎(chǔ)上再予以黃連解毒湯加減辨治治療。黃連解毒湯組方：黃連、梔子各9 g，黃柏、黃芩各6 g成方。加減辨治：痰瘀阻絡(luò)型加用膽南星3 g發(fā)揮其燥濕化痰、引藥入絡(luò)、止痛之效、乳香、沒藥、香附、地龍各5 g，行氣活血，通絡(luò)止痛;氣虛血瘀型加用黃芪9 g、當(dāng)歸、白芍各6 g，活血化瘀行氣;腎精不足證加用鹿茸、鹿角膠各3 g，杜仲、巴戟天、淫羊藿各6 g，溫補(bǔ)腎陽，氣血虧虛者加用人參、黃芪、黨參、當(dāng)歸、白芍各5 g補(bǔ)氣養(yǎng)血。上述方藥每日1劑，加水煎，早晚服用。2組患者均連續(xù)治療3個月為1個療程。

1.7 觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前后血清炎性指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-ɑ）、血脂代謝水平指標(biāo)：膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)：一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）、血管性假血友病因子（vWF）、NO/ET的變化。比較2組患者治療前后患側(cè)頸動脈內(nèi)徑、患側(cè)頸動脈中一內(nèi)膜厚度、最大斑塊體積、斑塊數(shù)量變化，及治療過程種的藥物不良反應(yīng)及不良反應(yīng)。

1.7.1 炎性指標(biāo)檢測 患者入組后治療前、治療后，采集空腹靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯(lián)免疫法檢測TNF-α、IL-6，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測定hs-CRP。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.7.2 血脂代謝指標(biāo)檢測 患者入組后治療前、完成治療后，采集患者空腹靜脈血，采用貝爾曼庫爾特全自動AU680全自動生化分析儀測定血液種的TC、TG、HDL-C、LDL-C。

1.7.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測 患者入組后治療前、治療后，采集空腹靜脈血，離心得血漿分別采用酶聯(lián)免疫法測定NO、ET及vWF。計(jì)算NO/ET值。試劑盒均購自上海鈺博生物科技有限公司。

1.7.4 CAS病情監(jiān)測 患者入組后治療前、完成治療后，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師行頸動脈超聲檢測，測定患者頸動脈患側(cè)的頸動脈內(nèi)徑、患側(cè)頸動脈中一內(nèi)膜厚度、最大斑塊體積、斑塊數(shù)量。

1.7.5 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測收集 治療過程中指導(dǎo)患者觀察藥物不良反應(yīng)，每月監(jiān)測1次血常規(guī)、肝功、腎功，判定患者是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，年行組間比較。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后炎性指標(biāo)比較 完成治療后2組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者低于對照組患者（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后血脂代謝指標(biāo)比較 2組患者完成治療后，TC、TG、HDL-C均較治療前下降，且觀察組低于對照組，LDL-C均較治療前上升，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 ? 完成治療后，2組患者血清ET、vWF均較治療前明顯下降，且觀察組低于對照組（P<0.05）血漿NO較治療前明顯上升，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者治療前后CAS病情變化比較 2組患者完成治療后，患側(cè)頸動脈內(nèi)徑、患側(cè)頸動脈中一內(nèi)膜厚度、最大斑塊體積、斑塊數(shù)量變化均較治療前明顯降低，且觀察組患者低于對照組患者（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

隨著人群年齡的增長，ACS的發(fā)病率亦不斷升高，有文獻(xiàn)資料顯示[5]，在我國60歲以上人群中動脈粥樣硬化率高達(dá)80% ～90%，而在70歲以上老年人群中，動脈粥樣硬化率為100%。頸動脈位置淺表，為反映全身血管硬化程度的窗口。ACS是臨床多種心腦血管病的基礎(chǔ)疾病，如：急性腦梗死、急性冠脈綜合征、急性心肌梗死等。防治ACS可有效降低或延緩心腦血管病的發(fā)生發(fā)展。高企的動脈粥樣硬化率，是影響健康的最大殺手之一[6]，做好ACS的預(yù)防治療很有必要，近年來ACS已成為熱點(diǎn)研究方向。目前西醫(yī)對于ACS的發(fā)病機(jī)制較為明確的有：1）血脂代謝異常：臨床證實(shí)血脂代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白或極低密度脂蛋白增高而積聚于血管內(nèi)壁，形成斑塊[7]。2）炎性反應(yīng)：脂質(zhì)、壞死細(xì)胞積聚在血管內(nèi)壁，機(jī)體免疫系統(tǒng)介導(dǎo)炎性反應(yīng)吞噬壞死組織和脂質(zhì)，hsCRP、IL-6、TNF-α等炎性指標(biāo)隨之升高，硬化程度越嚴(yán)重，炎性指標(biāo)水平越高[8];3）血管內(nèi)皮功能障礙：血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的病理生理基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋于血管，能合成與釋放多種內(nèi)皮源性血管活性因子如ET、NO、vWF等，反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷程度，對應(yīng)體現(xiàn)血管的收縮、舒張功能狀況[9-10]。ACS是多因性疾病，上述發(fā)病機(jī)制分析僅為部分明確的發(fā)病機(jī)制。

中醫(yī)以其特有的系統(tǒng)性、完整性理念分析機(jī)體疾病，在治療多因性疾病方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。CAS從發(fā)病部位來看，屬中醫(yī)“脈痹”范疇，從陰、陽、表、里、寒、熱、虛、實(shí)八綱辨證，屬中醫(yī)氣滯血瘀證，核心病機(jī)為：痰、瘀、虛[11-12]。痰瘀虛與如下因素有關(guān)：1）飲食不節(jié)、情志不調(diào)：肥甘厚味、饑飽無常，營養(yǎng)不得補(bǔ)或損及脾胃功能，致使氣血虧少，正氣不足運(yùn)化失健，水濕津液停滯，聚而成痰，痰阻脈絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，致氣滯血瘀;肥甘厚味壅積脈道與痰、瘀、脈絡(luò)相搏結(jié)而致病[13];2）肝、脾、腎：腎精不足、脾失運(yùn)化、肝失疏泄導(dǎo)致痰瘀阻滯而致病[14];3）喜嗜煙酒：吸煙阻遏肺氣致肺失宣肅，水濕津液敷布失司，斂聚成痰。煙毒浸淫傷及脈絡(luò)，氣血津液運(yùn)化為紊亂，成痰成瘀。痰、瘀與脈絡(luò)相搏結(jié)而治病;4）氣血津液紊亂：氣變病之始，氣血運(yùn)行仰仗血脈通暢，痹乃閉塞不通之意，脈痹致氣血運(yùn)行不暢、脈道不通，氣血津液運(yùn)行不暢而成痰成瘀，痰瘀結(jié)絡(luò)于脈而致病[15];5）年老體衰：天癸竭，腎氣衰，腎陽衰則心陽萎靡，心氣虧虛，腎陰衰則五臟失養(yǎng)，臟腑鼓動無力，氣血津液運(yùn)行艱難，致氣虛、氣滯、痰聚、血瘀，皆結(jié)于脈絡(luò)而致病[16]。脂質(zhì)積聚脈絡(luò)成痰成瘀日久成虛為ACS的核心病機(jī)，因此中醫(yī)治則以清解脈絡(luò)熱毒、活血化瘀、補(bǔ)腎益精為主。黃連解毒湯出自《肘后備急方》中清熱解毒篇，方中黃連、黃柏、黃芩是中醫(yī)清熱解毒經(jīng)典組合，梔子清熱利濕，引熱毒下焦出，四藥合用清三焦表里之熱毒[17]。根據(jù)患者氣血津液狀況辨證后輔以補(bǔ)肝腎、行氣血之中藥，共奏補(bǔ)腎益精、活血通脈之功。

本研究采用黃連解毒湯加減辨治ACS患者，結(jié)果顯示，其在提升患者脂代謝水平、改善患者炎性反應(yīng)狀態(tài)、提升患者血管內(nèi)皮功能方面較單純西藥治療更具優(yōu)勢，治療后患者硬化斑塊大小、數(shù)量、血管內(nèi)徑、血管內(nèi)徑-中膜厚度等病情指標(biāo)均得到有效改善，且未增加藥物不良反應(yīng)，說明其治療ACS安全、高效。

綜上所述，黃連解毒湯通過改善CAS患者血脂代謝、炎性反應(yīng)狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能，達(dá)到降低CAS患者頸動脈硬化斑塊數(shù)量、大小、頸動脈內(nèi)徑等指標(biāo)，有效改善CAS患者頸動脈硬化狀態(tài)，且安全性高，具有較高的臨床價(jià)值。

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（2018-08-24收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）