黃連素聯(lián)合培坤丸治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗患者對脂糖代謝、炎性反應(yīng)遞質(zhì)及激素水平的影響

賴思雅 鐘苑杞 梁錦櫻

摘要 目的：探討黃連素聯(lián)合培坤丸治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗（PCOS-IR）患者對脂糖代謝、炎性反應(yīng)遞質(zhì)及激素水平的影響。方法：選取2016年3月至2017年3月南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院收治的PCOS-IR患者96例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與觀察組，每組48例。對照組采用二甲雙胍治療，觀察組采用黃連素聯(lián)合培坤丸治療。分析2組患者的臨床療效以及脂糖代謝、炎性反應(yīng)遞質(zhì)、激素水平的變化。結(jié)果：觀察組的治療有效率為93.75%，與對照組的89.58%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組患者的總膽固醇（TC），三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）無明顯變化。治療后觀察組空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）低于治療前，對照組的空腹血糖（FBG）、HOMA-IR低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前后2組患者的卵泡刺激素（FSH）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者的黃體生成素（LH）、睪酮（T）、LH/FSH均低于治療前，且觀察組LH、LH/FSH低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：黃連素聯(lián)合培坤丸可有效治療PCOS-IR，改善患者的脂糖代謝、炎性反應(yīng)遞質(zhì)及激素水平，臨床療效與二甲雙胍相當(dāng)，但對炎性反應(yīng)遞質(zhì)及激素水平的改善作用更為明顯。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗;黃連素;培坤丸;脂糖代謝;炎性反應(yīng)遞質(zhì);激素;療效

Abstract Objective：To investigate the effects of berberine combined with Peikun pill on lipid and glucose metabolism，inflammatory factors and hormone levels in patients with insulin resistance of polycystic ovary syndrome（PCOS-IR）.Methods：A total of 96 patients with PCOS-IR who were treated in Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University from March 2016 to March 2017 were selected as research subjects.The patients were divided into a control group and an observation group according to random number method，with 48 cases in each group.The control group was treated with metformin，and the observation group was treated with berberine combined with Peikun pills.The clinical efficacy，lipid and glucose metabolism，inflammatory factors and hormone levels of the 2 groups were analyzed.Results：The total effective rate of the observation group was 93.75%，which was not significantly different from the 89.58% of the control group（P>0.05）.After treatment，the total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）of the 2 groups were all lower than those before treatment（P<0.05），but high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）had no significant change.After treatment，the fasting insulin（FINS）and insulin resistance index（HOMA-IR）of the observation group were lower than those before treatment，and the fasting blood glucose（FBG）and HOMA-IR of the control group were lower than before treatment（P<0.05）.The levels of serum C-reactive protein（CRP），interleukin-6（IL-6）and tumor necrosis factor-α（TNF-α）in both groups were lower than those before treatment，and the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in follicle stimulating hormone（FSH）between the 2 groups before and after treatment（P>0.05）.After treatment，the luteinizing hormone（LH），testosterone（T）and LH/FSH of the 2 groups were all lower than those before treatment.The LH and LH/FSH in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Berberine combined with Peikun pill can effectively treat PCOS-IR，improve lipid and glucose metabolism，inflammatory factors and hormone levels in patients.The clinical efficacy is comparable to metformin，but the improvement of inflammatory factors and hormone levels is more obvious.

Key Words Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Berberine; Peikun pill; Lipid and glucose metabolism; Inflammatory factor; Hormone; Curative effect

中圖分類號：R289.4;R711.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.028

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一種生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，高發(fā)年齡段為20～35歲，患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、多毛、不孕、卵巢多囊樣等[1]。胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是PCOS患者常見的特征，IR的存在會(huì)明顯增加PCOS患者并發(fā)2型糖尿病、高血壓、冠心病的概率，嚴(yán)重影響患者的身體健康[2]。中醫(yī)治療PCOS和糖尿病由來已久，PCOS屬于“月經(jīng)過少”“不孕”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇，而IR作為糖尿病的典型病理變化通常被列為“消渴”證的范疇，中醫(yī)在治療PCOS-IR上具有安全有效、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，在臨床上已有廣泛的應(yīng)用[3]。黃連素又被稱為小檗堿，是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，其在改善IR方面的作用已被相關(guān)研究證明[4]。培坤丸是臨床治療月經(jīng)不調(diào)、久不受孕、氣血衰弱的補(bǔ)益劑，具有補(bǔ)氣血、滋肝腎之功效，臨床研究證明，培坤丸可有效治療PCOS[5]。目前尚無關(guān)于黃連素聯(lián)合培坤丸治療PCOS-IR方面的研究報(bào)道。本研究探討黃連素聯(lián)合培坤丸對PCOS-IR患者脂糖代謝、炎性反應(yīng)遞質(zhì)及激素水平的影響，以為臨床治療PCOS-IR患者提供新的思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年3月南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院收治的PCOS-IR患者96例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組48例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本項(xiàng)研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號：（2015）倫研批第012號]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《多囊卵巢綜合征診治標(biāo)準(zhǔn)專家共識》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6];2）根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）[7]，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，所有患者的HOMA-IR均≥1.66，即存在IR;3）18～35歲女性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）近3個(gè)月未使用任何激素類藥物以及對胰島素分泌有影響的藥物;2）患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并精神疾病者;2）心肝腎功能不全者;3）妊娠或哺乳期婦女;4）對本研究藥物過敏者;5）合并惡性腫瘤者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 治療依從性差者或脫落病例。

1.6 治療方法 所有患者均進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)和行為干預(yù)，飲食上選擇低生糖指數(shù)的食物，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，同時(shí)戒煙酒、糾正不良的生活習(xí)慣。對照組患者于月經(jīng)或撤退性出血第5天服用鹽酸二甲雙胍片（廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063661），500 mg/次，2次/d，月經(jīng)期不停藥，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組患者于月經(jīng)或撤退性出血第5天服用黃連素（小檗堿，福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H50020485），0.3 g/次，3次/d，月經(jīng)期不停藥，連續(xù)治療3個(gè)月，培坤丸（陜西紫光辰濟(jì)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z61021278），9 g/次，2次/d，服用21 d后停藥，待第2次月經(jīng)周期第5天繼續(xù)服用，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.7 觀察指標(biāo) 治療后評價(jià)2組患者的臨床療效，在治療前后（均在月經(jīng)來潮的第4天）抽取2組患者空腹靜脈血6 mL，以3 000 r/min行10 min的離心，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（日立，7170A）檢測總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、空腹血糖（Fasting Blood Glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（Fasting Insulin，F(xiàn)INS）的水平，并計(jì)算HOMA-IR。采用速率散射比濁法檢測血清中C反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清中白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）的水平，試劑盒來源于上海晶都生物技術(shù)有限公司。采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清中卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）、睪酮（Testosterone，T）的水平，并計(jì)算LH/FSH，采用自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀（拜耳，ADVIA centaur）及配套試劑進(jìn)行測定。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中關(guān)于月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕癥等相關(guān)內(nèi)容擬定療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效指數(shù)=治療前后的中醫(yī)癥狀積分之差/治療前積分×100%，痊愈：治療后患者的月經(jīng)恢復(fù)正常，其他臨床癥狀消失，生化指標(biāo)基本正常，療效指數(shù)≥80.00%;顯效：治療后患者的月經(jīng)情況明顯改善，其他臨床癥狀基本消失，生化指標(biāo)明顯改善，療效指數(shù)≥60.00%;有效：治療后患者的月經(jīng)情況有所改善但未達(dá)到顯效的標(biāo)準(zhǔn)，其他臨床癥狀和生化指標(biāo)有所改善，療效指數(shù)≥30.00%;無效：治療后患者的月經(jīng)、臨床癥狀、生化指標(biāo)均無明顯改善，且療效指數(shù)<30.00%。治療有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床療效比較 治療有效率觀察組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 2組患者的脂代謝指標(biāo)比較 2組患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組患者治療后TC、TG、LDL-C均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 2組患者FBG、FINS、HOMA-IR比較 治療前后2組患者的FBG、FINS、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組FINS、HOMA-IR均低于治療前，對照組的FBG、HOMA-IR均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組患者治療前后的FBG水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對照組患者治療前后的FINS水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.4 2組患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較 2組患者治療前血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組患者治療后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者性激素水平比較 2組患者的治療前兩FSH、LH、T、LH/FSH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者的LH、T、LH/FSH均低于治療前，且觀察組LH、LH/FSH低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組患者的FSH、T比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

PCOS是由遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國育齡期婦女PCOS的發(fā)病率為5.6%[10]，PCOS會(huì)嚴(yán)重影響患者的生育及遠(yuǎn)期健康，因此，探究其有效的治療方式具有重要的意義。目前臨床治療PCOS-IR通常是在飲食、運(yùn)動(dòng)和行為干預(yù)的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍，雖然二甲雙胍治療PCOS-IR有確切的療效、安全性高，但其在臨床使用時(shí)存在一定的禁忌證，如心肝腎功能不全的患者禁用，且有極少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)低血糖[11]。中醫(yī)治療PCOS由來已久，且有較好的臨床療效，耿紅玲和許麗綿[12]應(yīng)用補(bǔ)腎活血法治療PCOS患者，結(jié)果顯示可改善子宮內(nèi)膜及卵巢動(dòng)脈的血流灌注，改善患者的生育情況;鄭小平[13]的研究顯示，補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)湯可有效改善PCOS患者的性激素水平，提高妊娠率。PCOS在中醫(yī)古籍中并無對應(yīng)的病名，目前多歸為“月經(jīng)過少”“不孕”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為該病主要是由于脾腎陽虛、氣血衰弱所致，《醫(yī)學(xué)正傳》有云：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”。女子腎氣未盛，則天癸不能應(yīng)時(shí)泌至而沖脈不盛，任脈不通乃至月經(jīng)不行，而《景岳全書》有云：“凡女人血虛者，或遲或早，經(jīng)多不調(diào)”。女子因久病、失血等致沖任虧虛，血?？仗?，無血可下，從而閉經(jīng)，因此中醫(yī)治療PCOS多以補(bǔ)腎、補(bǔ)氣血為主。培坤丸是補(bǔ)氣血，滋肝腎的代表性藥物，常用于治療月經(jīng)不調(diào)、久不受孕、氣血衰弱。IR所致的糖代謝異常在中醫(yī)屬于“消渴”病，黃連在治療“消渴”病的方劑中十分常見，《本草經(jīng)集注》有云：“俗方多用黃連治痢和渴”。而《普濟(jì)方》中收錄的64個(gè)治療“消渴”病的處方中，有13個(gè)處方含有黃連[14]。

本研究結(jié)果顯示，2組患者的臨床療效相當(dāng)，可見黃連素聯(lián)合培坤丸可有效治療PCOS-IR。黃連素作為一種天然藥物，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎、抗氧化等作用，可多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)PCOS-IR的病理過程[15]。培坤丸由黃芪、當(dāng)歸、熟地黃、白術(shù)、茯苓等21味藥材組成，方中黃芪、當(dāng)歸為君藥，具有益氣補(bǔ)血之功效，熟地黃為臣藥，具有補(bǔ)益肝腎之功效，另外方中白術(shù)、茯苓補(bǔ)氣健脾，杜仲、山茱萸、葫蘆巴、核桃仁補(bǔ)腎填精，白芍、川芎補(bǔ)血活血，北沙參、麥冬、五味子滋陰潤燥，酸棗仁、遠(yuǎn)志、龍眼肉養(yǎng)血補(bǔ)心，陳皮、砂仁理氣開胃，艾葉暖宮調(diào)經(jīng)，同時(shí)以甘草調(diào)和藥性，諸藥合用共奏補(bǔ)氣血，滋肝腎之功效。李紅宜等[16]的研究顯示，培坤丸可有效治療PCOS，改善患者的性激素水平。本研究結(jié)果還顯示，黃連素聯(lián)合培坤丸可有效改善PCOS-IR患者的糖脂代謝。磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）可抑制TG催化酶的合成，Zhang等[17]的研究顯示，小檗堿（黃連素）可激活A(yù)MPK途徑，減少TG的合成，從而減輕脂毒性，改善胰島素的敏感性。此外，小檗堿還可作用于3′UTR區(qū)域穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的mRNA，上調(diào)穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的表達(dá)，進(jìn)而起到降脂的作用。miRNA-29a對糖代謝有重要的調(diào)控作用，鄧曉威和謝寧[18]研究證明，黃連素可通過抑制miRNA-29a的表達(dá)來改善2型糖尿病大鼠的IR。另外，現(xiàn)代藥理證明，黃芪多糖具有降脂的作用，且效果與辛伐他汀相當(dāng)[19]。宋鐵軍等[20]的研究顯示，黃芪多糖可改善IR大鼠的HOMA-IR;蔡春沉等[21]的研究證明，地黃多糖可通過促進(jìn)葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽釋放而改善IR。本研究結(jié)果還顯示，黃連素聯(lián)合培坤丸可有效改善PCOS-IR患者的炎性反應(yīng)和性激素水平，且效果優(yōu)于二甲雙胍。黃連素可抑制巨噬細(xì)胞蛋白磷酸化，使得巨噬細(xì)胞分泌的炎性反應(yīng)遞質(zhì)降低，進(jìn)而起到抗炎的作用，李宇馨和李瑞海[22]的研究證明，小檗堿可降低炎性反應(yīng)局部組織中前列腺素E2的水平，進(jìn)而減少了前列腺素E2介導(dǎo)的炎性反應(yīng);張立新[23]的研究顯示，黃連素聯(lián)合桂枝茯苓丸可降低PCOS-IR患者T、LH的水平。此外，黃連素可以降低PCOS-IR大鼠類固醇生成因子-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)睪酮生成酶的活性，進(jìn)行影響T的合成。目前關(guān)于培坤丸治療PCOS的研究較少，麥秀云等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，培坤丸可改善PCOS大鼠的性激素和炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，但其具體的作用機(jī)制尚不明確。

綜上所述，黃連素聯(lián)合培坤丸治療PCOS-IR的療效及對脂糖代謝的改善作用與二甲雙胍相當(dāng)，但對炎性反應(yīng)遞質(zhì)及激素水平的改善作用更為明顯。本研究雖初步證明了黃連素聯(lián)合培坤丸可有效治療PCOS-IR，但2種藥物聯(lián)合治療PCOS-IR的作用靶點(diǎn)尚不清楚，后續(xù)將通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步研究其具體的作用機(jī)制。

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（2018-10-12收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）