中藥復(fù)方治療阿爾茨海默病的臨床研究進(jìn)展

張運(yùn)輝 周小青 伍大華 楊夢(mèng)琳 鄭彩杏 童天昊

〔摘要〕 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種以進(jìn)行性記憶缺失和癡呆為臨床特點(diǎn)的大腦退行性疾病，其發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高。目前，西醫(yī)治療AD尚無特效藥，而中藥復(fù)方在治療AD上有巨大的潛力和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文根據(jù)組方原則不同，按照補(bǔ)腎填精、補(bǔ)腎化痰、活血化瘀、益氣活血、疏肝健脾的原則對(duì)近五年中藥復(fù)方治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

〔關(guān)鍵詞〕 阿爾茨海默病;中藥復(fù)方;組方原則

〔中圖分類號(hào)〕R277.7? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.023

Clinical Research Progress on Compound Prescriptions of Chinese Materia Medica in the

Treatment of Alzheimer's Disease

ZHANG Yunhui1，2， ZHOU Xiaoqing1*， WU Dahua1，3， YANG Menglin1，2， ZHENG Caixing1， TONG Tianhao1

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. Chongqing Three Gorges Medical College of Chinese Medicine， Chongqing 404120， China;

3. Affiliated Hospital of Hunan Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China）

〔Abstract〕 Alzheimer's disease （AD） is a degenerative brain disease characterized by progressive memory loss and dementia. It has high incidence， high mortality and high disability rate. At present， there is no specific medicine for western medicine treatment of AD， but compound prescriptions of Chinese materia medica have great potential and unique advantages in the treatment of AD. According to principles of prescription， this paper reviews research progress in recent 5 years on compound prescriptions of Chinese materia medica in the treatment of AD according to the principles of tonifying kidney and supplementing essence， tonifying kidney and resolving phlegm， activating blood and resolving stasis， benefiting Qi and activating blood， as well as soothing liver and strengthening spleen.

〔Keywords〕 Alzheimer's disease; compound prescriptions of Chinese materia medica; principle of prescription

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）即老年性癡呆癥類型之一，是一種以進(jìn)行性癡呆為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。近年來我國(guó)老齡化進(jìn)展加快，AD的發(fā)病率也逐步升高，受到我國(guó)學(xué)者的普遍關(guān)注與重視。目前，全球缺乏防治AD發(fā)生發(fā)展的根本措施，對(duì)于AD的治療西醫(yī)方面主要包括預(yù)防性治療、常見的行為和精神心理癥狀處理、改善認(rèn)知記憶功能、認(rèn)知康復(fù)及功能鍛煉，在一定程度上只能改善AD的癥狀，無法延緩AD的病程發(fā)展，而中藥復(fù)方遵循中醫(yī)傳統(tǒng)理論整體觀念，能從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，彰顯了中藥復(fù)方防治AD的優(yōu)勢(shì)。近年來，我國(guó)的中醫(yī)學(xué)者們?cè)谂R床上根據(jù)AD的不同證候類型，運(yùn)用中藥復(fù)方進(jìn)行辨證論治，取得了確切的臨床療效。本文根據(jù)組方原則差異，按照補(bǔ)腎填精、補(bǔ)腎化痰、活血化瘀、益氣活血、疏肝健脾的原則對(duì)中藥復(fù)方治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 補(bǔ)腎填精

古代醫(yī)家大多數(shù)認(rèn)為AD的病位在腦竅，其發(fā)生、發(fā)展都與腎精的盈虧有著極為密切的關(guān)系?！鹅`樞·海論》言：“腦為髓之?！韬２蛔悖瑒t腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！薄鹅`樞·經(jīng)脈篇》中云：“人始生，先成精，精成而后腦髓生?！笨梢娔X髓之不足，正是因腎精衰竭，不能充養(yǎng)所致，闡明腎精虧虛、腦髓消減、神機(jī)失用乃AD發(fā)病的基本病機(jī)。因此，補(bǔ)腎是AD最基本的治療大法。

單霞等[1]運(yùn)用補(bǔ)腎益智顆粒補(bǔ)腎填髓、活血化瘀，治療AD患者41例，在對(duì)照組口服多奈哌齊基礎(chǔ)上，觀察組加服補(bǔ)腎益智顆粒，治療后聯(lián)合組在改善簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini mental state examination， MMSE）、阿爾茨海默病評(píng)定認(rèn)知分量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-Cog）、日常生活活動(dòng)量表（activity of daily living scale， ADL）評(píng)分方面較對(duì)照組更明顯（P<0.05）;觀察組的中醫(yī)癥狀積分較對(duì)照組降低更明顯（P<0.05）。韓素靜等[2-3]采用補(bǔ)腎益智方益腎健腦、填髓增智，治療AD患者34例，可顯著改善AD患者M(jìn)MSE、ADAS-Cog、ADL積分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在改善中醫(yī)證候積分方面較對(duì)照組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。邱海鵬等[4]采用補(bǔ)腎益智方治療AD患者19例，治療組在對(duì)照組口服丁苯酞軟膠囊基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎益智方進(jìn)行治療，治療后治療組在改善MMSE、ADL評(píng)分和減低Aβ的程度較對(duì)照組更優(yōu)（P<0.05）;并且治療組升高超氧化歧化酶（Superoxide Dismutase， SOD）和谷胱甘肽過氧化酶（Glutathione peroxidase， GSH-Px）水平的程度大于對(duì)照組（P<0.05）。李賢煒[5]應(yīng)用加減薯蕷丸益腎填精生髓、化痰祛瘀，治療AD患者34例，治療后中藥組改善中醫(yī)癡呆證候分型量表積分方面，療效優(yōu)于鹽酸多奈哌齊（P<0.05）。潘建濤等[6]采取補(bǔ)腎益智方補(bǔ)腎活血、健腦安神，治療AD患者43例，治療后其在提高M(jìn)MSE、ADL、阿爾茨海默病病理行為評(píng)分量表的評(píng)分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。周國(guó)銳[7]應(yīng)用促智顆粒補(bǔ)腎填精醒腦益智，治療AD患者50例，治療后觀察組在改善ADAS-Cog量表、MMSE量表及ADL量表積分方面明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。黃凱等[8]采用補(bǔ)腎益智方治療AD患者34例，結(jié)果其改善MMSE總分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2 補(bǔ)腎化痰

《石室秘錄》云：“痰氣最盛，呆氣最深?！逼湓谥委熒咸岢觥伴_郁逐痰，健胃通氣”大法，正如《石室秘錄》中所描述“治呆無奇法，治痰即治呆也”。因此認(rèn)為AD的病機(jī)以腎虛為本，痰阻為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，虛多實(shí)少，虛實(shí)夾雜，合而為病，終成呆病。臨床上，腎精虧虛、痰濁阻竅證候患者很常見。劉曉[9]研究發(fā)現(xiàn)，腎虛為主的五臟虛損是老年性癡呆發(fā)病的內(nèi)在機(jī)制，痰濁是加速老年性癡呆發(fā)生的重要因素，且五臟虛損與痰濁之間互相影響、互為因果，從而導(dǎo)致AD。許湘[10]實(shí)驗(yàn)證明，腎虛是AD的病機(jī)之本，痰阻是AD的病機(jī)之標(biāo)，補(bǔ)腎化痰益智法是防治AD的重要治法。補(bǔ)腎能使腎精充足，化髓有源，生痰無源，腦竅得以充養(yǎng);祛痰可以使脈絡(luò)暢通，精髓上充于腦竅，腦竅得清，神清智明。通過補(bǔ)腎化痰益智之法，最終能使髓海得養(yǎng)，智慧無窮。

王水洪[11]用復(fù)方蓯蓉益智膠囊補(bǔ)益肝腎、化痰通絡(luò)，治療AD患者34例，結(jié)果表明其在改善患者認(rèn)知功能和提高生活自理能力方面，均有較好的療效。姚愛娜等[12]采用地黃飲子滋腎陰、補(bǔ)腎陽、開竅化痰，治療AD患者24例，結(jié)果證明試驗(yàn)組在改善MMSE評(píng)分、中醫(yī)療效方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。張娜[13]用地黃飲子加減治療AD患者25例，結(jié)果證明治療組能顯著地改善輕度AD患者中醫(yī)癥狀、MMSE量表療效突出，且優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。呂海波等[14]用自擬培元開竅湯培元益智、化痰開竅，治療AD患者20例，試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。林瑤琦[15]用化痰通竅方補(bǔ)腎健脾、化痰開竅，治療AD患者65例，治療后試驗(yàn)組在改善MMSE量表、ADAS-Cog量表、ADL量表、中醫(yī)證候積分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。潘菲菲[16]用溫陽通竅法治療AD患者30例，結(jié)果證明試驗(yàn)組患者M(jìn)MSE量表、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、ADL量表、中醫(yī)證候積分改善均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

3 活血化瘀

古代醫(yī)家認(rèn)為，腎藏精，精血同源，腎精久虧必使血失化源，血虛則易滯，進(jìn)而形成瘀血。瘀血阻滯腦絡(luò)清竅，一方面使元神失養(yǎng)而愈加癡呆，另一方面使臟腑不得榮養(yǎng)而最終加重腎虛。故《傷寒論·辨陽明病脈證并治法》云：“陽明證，其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本久有瘀血，故令喜忘?！蓖跚迦巍夺t(yī)林改錯(cuò)》也有瘀血令人善忘的認(rèn)識(shí)，書中云：“凡有瘀血也，令人善忘”。因此，瘀血是AD的病理基礎(chǔ)，是AD的病之標(biāo)。臨床上多見AD患者腦功能逐漸減退同時(shí)伴有血瘀，因而采用活血化瘀法治療每每見效。

沈文紅[17]用通竅活血湯治療AD患者48例，治療后觀察組記憶力、語言能力、計(jì)算力和注意力、定向力均高于對(duì)照組（P<0.05）。張敬華[18]用華佗再造丸活血化瘀、化痰通絡(luò)，治療AD患者30例，與對(duì)照組比較，華佗再造丸效果更優(yōu)（P<0.05）。

4 益氣活血

古代醫(yī)家主張“形-神-元一體論”，神志的產(chǎn)生與變化都以臟腑氣血為重要基礎(chǔ)。氣機(jī)調(diào)暢、氣血充盈則神志寧靜;反之，氣機(jī)失常、氣血不足、熱傷營(yíng)血?jiǎng)t神志不寧或神失去氣血滋養(yǎng)，最終導(dǎo)致神志病變。臨床上AD常常發(fā)生于腦梗死或腦出血后遺癥，而氣虛血瘀是其常見病機(jī)之一，因此臨床上很多中醫(yī)學(xué)者運(yùn)用益氣活血為治則組方治療AD，取得了較好的效果。

薛麗君等[19]用大定心湯益心脾氣血、活血化瘀，治療提高AD患者30例，治療后大定心湯組在提高AD中醫(yī)臨床癥狀改善率、MMSE積分、ADL評(píng)分和臨床療效有效率方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。張春梅[20]采用補(bǔ)陽還五湯益氣活血化瘀，治療AD患者22例，治療后實(shí)驗(yàn)組MMSE、ADL評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。鄭衛(wèi)莉等[21]用補(bǔ)氣活血法，藥用人參、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、丹參、桃仁、紅花等治療AD患者40例，與對(duì)照組相比，該組患者治療后C反應(yīng)蛋白水平較低（P<0.05），生活質(zhì)量及臨床療效較高（P<0.05）。張志慧等[22]采用通心絡(luò)膠囊益氣活血、通絡(luò)活絡(luò)，治療AD患者30例，結(jié)果顯示治療組患者M(jìn)MSE和ADL評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），且治療組在改善腦血流量、甲襞微循環(huán)、內(nèi)皮素、一氧化氮方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。袁杰[23]以益氣補(bǔ)腎、活血化痰為主要治則，自制益氣補(bǔ)腎中藥復(fù)方治療49例AD患者，治療后其在改善MMSE、長(zhǎng)谷川癡呆量表值、ADL評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。張利平等[24]用清心益智湯補(bǔ)氣溫脾腎、活血通絡(luò)，治療AD患者44例，觀察組在改善MMSE、ADAS-Cog、ADL方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組在改善SOD、丙二醛（maleic dialdehyde，MDA）、總抗氧化能力（T-AOC）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）方面亦優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

5 疏肝健脾

精神異常和行為失常是AD的主要臨床表現(xiàn)，而古代醫(yī)學(xué)中肝、脾的功能與精神、行為關(guān)系密切?！侗孀C錄·呆病》云：“呆病之成，必有其因，大均起始也，起于肝氣之郁?！薄端貑枴れ`蘭秘典論》曰：“肝者，將軍之管，謀慮出焉”，《素問·六節(jié)藏象論》曰：“肝者，罷及之本，魂之居也”，《醫(yī)方類聚》曰：“脾藏二神意與智，意不安，思無慮，神奪愚也”。可知，肝藏血喜條達(dá)，體陰而用陽，為神魂之居，其華在筋，罷及之本，主人之行為改變。脾胃為氣血生化之源，是后天之本，為意智之舍，實(shí)四肢，主肌肉，為行為之力。因此，臨床上有醫(yī)家提出可以從肝、脾論治AD的治則[25]，取得一定的療效。

吳磊彬[26]采用疏肝健脾養(yǎng)血法治療AD患者20例，其治療組在基礎(chǔ)治療外給予中藥逍遙散治療，治療后治療組的改善MMSE、ADL評(píng)分的方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），臨床總有效率亦優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

6 結(jié)語與展望

綜上所述，近年來有關(guān)中藥復(fù)方治療AD的臨床療效方面研究頗多，取得了巨大的成就，提示中藥復(fù)方在治療AD方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其主要組方原則有補(bǔ)腎填精、補(bǔ)腎化痰、活血化瘀、益氣活血、疏肝健脾等。

目前中藥復(fù)方治療的臨床研究仍存在一些有待提高和改進(jìn)的方面：（1）雖然已制定3項(xiàng)癡呆的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于AD的辨證分型并未形成統(tǒng)一的共識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)，遠(yuǎn)未形成完善的立法方藥體系;（2）現(xiàn)臨床研究仍以小樣本的回顧性報(bào)道為主，缺乏大樣本前瞻性研究，采用的診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)也不一致，從而影響臨床研究的科學(xué)性及重復(fù)性;（3）作為可進(jìn)行防治的癡呆類型，AD的預(yù)防性治療正受到更廣泛的關(guān)注與重視，但這方面中藥復(fù)方研究相對(duì)欠缺。

目前，中藥復(fù)方已成為治療AD的重要措施之一，但總體而言，如何進(jìn)一步提高其療效尚需深入探討。今后研究應(yīng)向多分組、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)整體調(diào)節(jié)的深度及廣度挖掘，向大數(shù)據(jù)、多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究探尋。而另一方面，對(duì)AD病程漫長(zhǎng)、病情漸進(jìn)性加重、難以逆轉(zhuǎn)的這種慢性疾病，防治逐漸成為各方關(guān)注的焦點(diǎn)，其研究有助于抑制或延緩AD的發(fā)生發(fā)展，減輕家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)，而中醫(yī)藥傳統(tǒng)的“治未病”指導(dǎo)思想使其在AD的前期防治中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，往后應(yīng)集思廣益，辨證論治，防治結(jié)合，重在于防，使中藥復(fù)方在AD的防治中發(fā)揮更大的作用。

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