黃連解毒湯加味對膿毒癥熱毒熾盛證患者 血流動力學和微循環(huán)灌注的影響

梁群 付嘉明

〔摘要〕 目的 探討黃連解毒湯加味對膿毒癥熱毒熾盛證患者血流動力學及微循環(huán)灌注的影響。方法 選取符合診斷標準的患者60例，按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組30例及對照組30例，對照組患者采用傳統(tǒng)抗感染、對癥支持、穩(wěn)定內環(huán)境等西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組患者在對照組的基礎上加用黃連解毒湯加味治療。觀察兩組患者治療前及治療后24 h、48 h血流動力學及微循環(huán)灌注指標的變化。結果 治療24 h、48 h后，兩組患者心率（heart rate， HR）、平均動脈壓（mean arterial pressure， MAP）、中心靜脈壓（central venous pressure， CVP）、體循環(huán)阻力（systemic vascular resistance， SVR）、血管活性藥用量（norepinephrine， NE）、血乳酸（blood lactic acid， LAC）、混合靜脈血血氧飽和度（oxygen saturation of mixed venose blood， SCVO2）、動靜脈二氧化碳分壓差（significance of venoarterial carbon dioxide difference， Pcv-aCO2） 均較治療前明顯改善（P<0.05），且觀察組各項指標較對照組改善明顯 （P<0.05）。結論 對膿毒癥熱毒熾盛證患者聯(lián)合應用西醫(yī)常規(guī)配合黃連解毒湯加味治療，可以有效改善患者血流動力學指標及組織低灌注水平，為臨床治療提供參考。

〔關鍵詞〕 膿毒癥;熱毒熾盛證;黃連解毒湯加味;血流動力學;微循環(huán)灌注

〔中圖分類號〕R262;R631.2? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.020

Effects of Modified Huanglian Jiedu Decoction on Hemodynamics and Microcirculation Perfusion in Patients with Sepsis of Blazing Heat-toxin Syndrome

LIANG Qun1， FU Jiaming2*

（1. The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China; 2. The First Clinical Medical College， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China）

〔Abstract〕 Objective To explore effects of Modified Huanglian Jiedu Decoction on hemodynamics and microcirculation perfusion in patients with sepsis of blazing heat-toxin syndrome. Methods A total of 60 patients meeting diagnostic criteria were selected and divided into observation group （n=30） and control group （n=30） According to random number table method. The control group was treated with conventional western medicine such as traditional anti-infection， symptomatic support and stablizing internal environment， while the observation group was treated with Modified Huanglian Jiedu Decoction on the treatment basis of the control group. Index changes of hemodynamics and microcirculation perfusion in the 2 groups were observed before the treatment， as well as 24 h and 48 h after the treatment. Results After 24 h and 48 h after the treatment， heart rate （HR）， mean arterial pressure （MAP）， central venous pressure （CVP）， systemic vascular resistance （SVR）， norepinephrine （NE）， blood lactic acid （LAC）， oxygen saturation of mixed venous blood （SCVO2） and significance of venoarterial carbon dioxide difference （Pcv-aCO2） in the 2 groups were significantly improved， compared with those before the treatment （P<0.05）， and the improvement of each index in the observation group was more obvious than that in the control group （P<0.05）. Conclusion The combination of conventional western medicine and Modified Huanglian Jiedu Decoction can effectively improve hemodynamic indexes and tissue hypoperfusion level in patients with sepsis of blazing heat-toxin syndrome， providing reference for clinical treatment.

〔Keywords〕 sepsis; blazing heat-toxin syndrome; Modified Huanglian Jiedu Decoction; hemodynamics; microcirculation perfusion

膿毒癥（sepsis）是重癥醫(yī)學室（intensive care unit，ICU）中最常見的重危急癥，全球每年因此死亡約800萬人，與癌癥死亡人數(shù)基本持平[1]。膿毒癥感染可引發(fā)為嚴重性膿毒癥休克，甚至可引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction synd？鄄

rome，MODS）;目前西醫(yī)治療措施主要是高效廣譜抗生素治療，其方法不能對癥治療，不能改變膿毒癥死亡率居高不下的情況[2]。中西醫(yī)結合治療膿毒癥正在被逐漸推廣，大量研究已經證實，相關中草藥對敗血癥可以從多方面進行對癥治療，包括炎癥和免疫系統(tǒng)的正向調節(jié)與對相應器官的保護作用[3];本院長期臨床應用黃連解毒湯加味配合西醫(yī)常規(guī)療法可明顯改善患者血流動力學和微循環(huán)灌注指標，有助于改善炎癥反應、免疫功能障礙，改善相關器官功能?，F(xiàn)將本院對膿毒癥熱毒熾盛證患者在常規(guī)治療的基礎上配合黃連解毒湯加味的療效觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1? 病例選擇

1.1.1? 膿毒癥的西醫(yī)診斷標準[4]? （1）確定的或者可疑的感染;（2）SOFA評分改變≥2分;（3）床旁識別膿毒癥應用qSOFA（quick SOFA）的評分方法①呼吸頻率≥22次/min;②收縮壓≤100 mmHg;③意識狀態(tài)改變（GSC評分<15分），符合其中的2條就需要進入膿毒癥的診治流程。

1.1.2? 膿毒癥熱毒熾盛證的中醫(yī)證候診斷標準[5]? 高熱，大汗，大渴飲冷，咽痛，頭疼，喘息氣粗，小便短赤，大便秘結，舌質紅絳，苔黃燥，脈沉數(shù)或沉伏。

1.1.3? 納入標準? （1）符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證候診斷標準;（2）年齡>18周歲;（3）患者及其家屬簽署知情同意書。

1.1.4? 排除標準? 合并嚴重心臟疾病、孕婦、草藥過敏以及短期內死亡患者（<3 d）。

1.1.5? 剔除標準? 患者及其家屬要求放棄治療或依從性差，不能依照基礎方案進行治療的患者。

1.2? 一般資料

選取黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護室2017年8月至2018年7月收治的符合膿毒癥熱毒熾盛證診斷標準患者60例。按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組30例及對照組30例。兩組患者性別、年齡、白細胞（white blood cell，WBC）、C反應蛋白（C-reactionprotein，CRP）、血漿降鈣素原（procalcitonin，PCT）、急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、創(chuàng)傷嚴重程度評分（injury severity score，ISS）及多器官功能障礙綜合征評分（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P>0.05）。見表1。

1.3? 治療方案

兩組患者ICU通用治療措施依據(jù)2016年美國重癥醫(yī)學年會公布的嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南[4]。

1.3.1? 對照組? 給予對癥治療，包括：（1）早期復蘇;（2）去除感染源、廣譜抗生素;（3）血管活性藥物;（4）激素治療;（5）血液補液;（6）免疫調節(jié);（7）鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛神經調節(jié)劑;（8）機械通氣;（9）連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy， CRRT）;（10）血糖控制。并在此基礎上口服或鼻飼150 mL飲用水，日2次，以保證與觀察組維持相同的補液量。1.3.2? 觀察組? 在上述西醫(yī)方案治療基礎上加用黃連解毒湯加味口服或者鼻飼;黃連解毒湯加味組方：黃連15 g，黃芩6 g，黃柏6 g，梔子9 g，當歸9 g，黃芪6 g，人參6 g，麥門冬6 g。水煎服，取300 mL，每次服150 mL，早晚分服。

1.4? 觀測指標及方法

1.4.1? 血流動力學指標? 兩組患者全部保留上腔中心靜脈導管（頸內靜脈或鎖骨下靜脈），分別于治療前及治療后24 h、48 h記錄心率（heart rate，HR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、血管活性藥用量（norepinephrine，NE）;采用漂浮導管持續(xù)監(jiān)測[6]，計算出體循環(huán)阻力（systemic vascular resistance，SVR）。

SVR=（MAP-CVP）/CO×80

1.4.2? 微循環(huán)灌注指標? 從上腔深靜脈取靜脈血，橈動脈取動脈血;采用生化分析儀檢測治療前及治療后24 h、48 h血乳酸（blood lactic acid， LAC）水平，采用血氣分析儀檢測治療前及治療后24 h、48 h混合靜脈血血氧飽和度（oxygen saturation of mixed venose blood，SCVO2）、動靜脈二氧化碳分壓差（significance of venoarterial carbon dioxide difference，Pcv-aCO2）水平。

1.5? 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料以“x±s”表示，采用配對t檢驗和雙因素方差分析;計數(shù)資料采用χ2檢驗及雙變量分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1? 血流動力學指標比較

兩組患者治療前HR、MAP、CVP、SVR、NE比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;在治療24 h、48 h后，兩組患者各項指標較治療前均明顯改善（P<0.05），且觀察組各項指標較對照組改善明顯（P<0.05）。見表2。

2.2? 微循環(huán)灌注指標比較

兩組患者治療前LAC、SCVO2和Pcv-aCO2比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;在治療24 h、48 h后，兩組患者各項指標較治療前均明顯改善（P<0.05），且觀察組各項指標較對照組改善明顯（P<0.05）。見表3。

3 討論

膿毒癥熱毒熾盛證患者會出現(xiàn)血管平滑肌收縮力下降，體循環(huán)血液儲存增加，心臟泵血量減少、組織和器官灌注失衡、心動過速和低血壓，導致血流動力學變化，甚至出現(xiàn)膿毒癥性休克以及多器官功能衰竭[7]。血流動力學和微循環(huán)灌注情況是及時確診膿毒癥熱毒熾盛證以及觀察預后情況的診斷性指標，大量的臨床實踐為其提供了強有力的佐證[8]。參照2016年美國重癥醫(yī)學年會公布的嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南[4]，明確指出了當呼吸狀態(tài)穩(wěn)定后應盡快進行容量復蘇，改變相關的血流動力學微循環(huán)灌注情況是診治膿毒癥的關鍵指標;有研究也表明了體內LAC、SCVO2、Pcv-aCO2的重要性[9]。因此，抗感染、對癥支持、穩(wěn)定內環(huán)境治療的同時應該積極對微循環(huán)灌注以及血流動力學情況進行有效干預，最快地使身體的組織和細胞代謝趨向正常，是改變膿毒癥熱毒熾盛證患者死亡比例的關鍵方法。黃連解毒湯加味為傳統(tǒng)經驗方改良，是祖國醫(yī)學千年傳承的瑰寶。本方用于膿毒癥熱毒熾盛證所導致的膿毒癥休克以及嚴重膿毒癥均有較好療效。方中重用黃連清心肺之火，再加黃芩、黃柏、梔子通泄三焦，可除火熱毒邪;黃芪配當歸有補血固氣之功;麥冬與人參合用可補肺生津，養(yǎng)陰溫絡。全方功效為驅除膿毒火邪，益氣補血養(yǎng)陰;配伍得當祛邪不傷正，可消除火毒熱邪，化瘀生津，疾病漸愈。有研究指出[10]，黃連解毒湯加味方中黃連可明顯影響膿毒癥模型大鼠堿能抗炎通路，增強HMGB-1/TLR4/NF-κB信號通路的抑制表達，顯著提高PaO2，黃連治療膿毒癥作用顯著。黃芩、梔子具有正向調節(jié)心臟功能的作用，同時減少體內炎癥因子的釋放從而減少產生的過氧化物。當歸、黃芪可以明顯改善微循環(huán)灌注的病變，調節(jié)血管內皮、血小板功能，具有預防發(fā)生缺血和再灌注導致的機體損傷。人參、麥冬能減少細菌產生的內毒素對體內微循環(huán)的影響，改善肢體水腫，調節(jié)炎癥的滲出從而保護細胞避免相關組織的壞死。諸藥綜合作用共同調節(jié)免疫功能，抑制細胞釋放炎癥介質，改善血流動力學與組織低灌注情況[11-15]。

本研究結果表明，西醫(yī)常規(guī)治療結合黃連解毒湯加味用于臨床治療膿毒癥熱毒熾盛證，其血流動力學和微循環(huán)灌注相關指標均較西醫(yī)常規(guī)治療改善明顯。既往臨床研究表明[16]，西醫(yī)學治療膿毒癥初期主要采用廣譜抗生素治療，抗生素對病原微生物有強大的殺滅和抑制作用，但是在病原體還未查清楚的情況下，難以使用直接對抗性的治療，且臨床極易出現(xiàn)細菌耐藥的情況;而中醫(yī)藥可有效減弱病原體毒力及其對人體器官的損害、對免疫系統(tǒng)的破壞，可很大程度上避免細菌的耐藥性;且抗生素對組織器官是無修復能力的，中醫(yī)藥對感染性疾病的治療是通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點發(fā)揮作用以清除病原體。黃連解毒湯加味在直接殺滅、拮抗細菌或病毒的同時，扶助正氣、促進損傷組織的修復，穩(wěn)定機體內環(huán)境，無菌群失調的弊病，可提高臨床療效。本文研究結果表明，黃連解毒湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療膿毒癥熱毒熾盛證患者療效優(yōu)于單純西醫(yī)藥治療，但其具體的分子機制有待進一步的動物實驗研究。

參考文獻

[1] POLL T V D， VEERDONK F L V D， SCICLUNA B P， et al. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets[J]. Nature Reviews Immunology， 2017， 17（7）：34-38.

[2] 徐慕娟，王玉妹，侯靜靜，等.基于“虛-毒-瘀-神”論治膿毒癥[J].中國中醫(yī)急癥，2018，27（4）：640-643.

[3] 李皖生，徐道劍，王國濤.參麥注射液治療膿毒癥臨床效果及對LAC、NSE和S100B蛋白的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2018，36（3）：688-691.

[4] RHODES A， EVANS L E， ALHAZZANI W， et al. Surviving Sepsis Campaign： International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock： 2016[J]. Critical Care Medicine， 2017， 43（3）：1-74.

[5] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：42.

[6] 梁東科，張炳東，陳燕樺.右美托咪定對瓣膜置換術患者體外循環(huán)期間體循環(huán)阻力和氧代謝的影響[J].中國體外循環(huán)雜志，2017，15（1）：34-37.

[7] 李? 翀，翁書和，梁莉萍，等.黃連解毒湯對膿毒癥模型小鼠肺損傷的保護作用及其機制研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2018，50（3）：79-82.

[8] WOLLBORN J， SCHLEGEL N， SCHICK M A. Phosphodiesterase 4 inhibition for treatment of endothelial barrier and microcirculation disorders in sepsis[J]. Der Anaesthesist， 2017（3）：1-5.

[9] WENDELBO？魨， HERVIG T， HAUGEN O， et al. Microcirculation and red cell transfusion in patients with sepsis[J]. Transfusion & Apheresis Science， 2017， 56（6）：10-19.

[10] 何宜榮，趙國榮，肖碧躍，等.涼膈散、銀翹散對早期膿毒癥炎癥因子干預作用比較研究[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2016，36（12）：7-10.

[11] 何海艷，馮淬靈.普濟消毒飲（配方顆粒）聯(lián)合抗菌素治療急性扁桃體炎臨床觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2019，39（5）：649-653.

[12] 劉雅蓉，吳鴻飛，戴? 敏.丹皮酚抑制脂多糖誘導的血管內皮細胞TNF-α釋放對共培養(yǎng)體系中血管平滑肌細胞凋亡及p38 MAPK信號通路的影響[J].安徽中醫(yī)藥大學學報，2018，37（4）：65-71.

[13] 李? 翀，翁書和，梁莉萍，等.黃連解毒湯對膿毒癥模型小鼠肺損傷的保護作用及其機制研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2018，50（3）：79-82.

[14] 張? 楠，高藝文，呂嬋梅，等.黃連解毒湯對自發(fā)性高血壓大鼠血管內皮因子及RhoA蛋白表達的影響（英文）[J].中國藥學：英文版，2019，28（2）：114-120.

[15] YU ZHENGMIAO， LIU ZHIHUI， CHEN JING， et al. Anti-Inflammatory Effect of Qingwen Baidu tang in Sepsis Rats[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine，2014，20（12）：934-943.

[16] KABWE M， TEMBO J， CHILUKUTU L， et al. aetiology， antibiotic resistance and risk factors for neonatal sepsis in a large referral centre in zambia[J]. British Medical Journal Global Health， 2017， Suppl 2：A51.1-A51.