通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病心絞痛隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)

王明磊 楊秀慧 張紅雷

摘要 目的：探究通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病心絞痛有效性和安全性。方法：采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，選取2017年3月至2018年2月河南省漯河市中心醫(yī)院收治的冠心病心絞痛患者126例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組63例，均予基礎(chǔ)治療，觀察組加用通心絡(luò)膠囊，對(duì)照組加用安慰劑（通心絡(luò)膠囊模擬劑），3粒/次，2次/d，連續(xù)服用2周，從血管內(nèi)皮功能、炎性反應(yīng)因子、血脂指標(biāo)等進(jìn)行有效性分析，完成治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并進(jìn)行安全性觀察比較。結(jié)果：1）全分析集（FAS）分析，2組患者治療前TC、TG、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組較治療前TC、TG顯著下降，HDL-C顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），符合方案集（PPS）和FAS結(jié)果相似。2）FAS分析，2組患者治療前TNF-α、CRP、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組以上指標(biāo)較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。3）FAS分析，2組患者治療前NO、ET-1、TXB2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組ET-1、TXB2較治療前顯著下降、NO顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。4）FAS分析，完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。5）FAS分析，對(duì)照組不良反應(yīng)率6.34%，觀察組4.76%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。結(jié)論：通心絡(luò)膠囊能抑制冠心病心絞痛炎性反應(yīng)水平，提高血管內(nèi)皮功能，改善療效，且安全性高。

關(guān)鍵詞 通心絡(luò)膠囊;冠心病;心絞痛;血管內(nèi)皮功能;炎性反應(yīng)因子;臨床試驗(yàn);平行對(duì)照;多中心

Randomized，Double-Blind，Placebo Controlled，Multi-Center Clinical Trial of Tongxinluo Capsules for Angina Pectoris

Wang Minglei，Yang Xiuhui，Zhang Honglei

Abstract Objective：To explore the efficacy and safety of Tongxinluo Capsules in treating coronary heart disease with angina pectoris.Methods：A randomized，double-blind，placebo-controlled，multi-center clinical trial was conducted in 126 subjects，who were selected from March 2017 to February 2018，and were randomly divided into a control group and an observation group according to random number table method，with 63 cases in each group.All the subjects were given basic treatment.The observation group was given Tongxinluo Capsules and the control group was given placebo（Tongxinluo Capsule simulator），3 capsules per time，twice a day for 2 weeks.Endothelial function，inflammatory factors，blood lipid index were analyzed to evaluate the efficacy after treatment，and the safety was observed and compared.Results：1）Full analysis set（FAS）analysis showed that there was no significant difference in TC，TG and HDL-C between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，TC and TG decreased significantly，and HDL-C increased significantly（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The per protocol set（PPS）and the FAS result were similar.2）FAS analysis showed that there was no significant difference in TNF-α，CRP and IL-6 between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the above indexes of the 2 groups decreased significantly（P<0.05）.After treatment，the above indexes of the observation group were significantly better than those of the control group（P<0.05）.The PPS and FAS results were similar.3）FAS analysis showed that there was no significant difference in NO，ET-1 and TXB2 between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，ET-1 and TXB2 decreased significantly and NO increased significantly（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The PPS and FAS results were similar.4）FAS analysis showed that the effective rate and total effective rate of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.05），and the PPS and FAS results were similar.5）FAS analysis showed that the adverse reaction rate was 6.34% in the control group and 4.76% in observation group.There was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.The PPS and FAS results were similar.Conclusion：Tongxinluo Capsules can inhibit angina inflammation，improve vascular endothelial function，improve curative effect，and has high safety.

Key Words Tongxinluo Capsule; Coronary heart disease; Angina pectoris; Vascular endothelial function; Inflammatory factors; Clinical trials; Parallel control; Multicenter

中圖分類號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.032

冠心病心絞痛是因冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌暫時(shí)缺血缺氧引起的一系列綜合征，臨床表現(xiàn)為悶痛、壓榨性疼痛和胸骨后緊縮感，疼痛多位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)和左上肢，疼痛持續(xù)3～5 min，嚴(yán)重者每日數(shù)次，且在勞動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)加重。隨著近些年人們生活節(jié)奏加快，飲食結(jié)構(gòu)改變，冠心病心絞痛發(fā)病率逐年升高，這嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。該疾病在中醫(yī)中屬于“胸痹”“厥心痛”范疇，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、臟器虧虛、陽(yáng)損及陰，兼有寒凝氣滯等情況。西醫(yī)在治療上以藥物和介入等為主，如硝酸甘油等舌下含服，雖然能改善癥狀，但療效不連續(xù)，遠(yuǎn)期效果差，手術(shù)治療死亡率較高，往往伴隨有并發(fā)癥，如感染、栓塞等，嚴(yán)重危害人類健康[1]。中醫(yī)藥以扶正祛邪為原則，采用益氣補(bǔ)血、溫陽(yáng)滋陰、調(diào)補(bǔ)臟腑扶正，采用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)化邪。通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、全蝎、冰片、檀香、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)等中藥組成，具有益氣活血、通絡(luò)止痛作用，可減輕冠心病心絞痛疼痛程度，減少發(fā)作次數(shù)，降低硝酸甘油使用量等，且為中醫(yī)藥制劑，不良反應(yīng)低，安全性高。但以往報(bào)道樣本量偏少，存在非盲目隨機(jī)平行試驗(yàn)等缺陷[2]，為進(jìn)一步探討通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛療效，本次研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)探討通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛效果情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年2月河南省漯河市中心醫(yī)院收治的冠心病心絞痛患者126例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組63例。采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)方法，按1∶1進(jìn)行臨床分組。對(duì)照組中男37例，女26例，年齡45～75歲，平均年齡（60.67±2.19）歲。觀察組中男38例，女25例，年齡48～72歲，平均年齡（61.27±2.02）歲。2組患者在年齡、性別等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：283921）。其中完成119例，脫落7例（觀察組3例、對(duì)照組4例），脫落率為5.56%（觀察組4.76%、對(duì)照組6.35%），2組脫落率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。進(jìn)入FAS有121例（觀察組61例，對(duì)照組60例），占總數(shù)96.03%;進(jìn)入PPS有117例（觀察組59例、對(duì)照組58例），占總數(shù)92.86%;進(jìn)入SS有126例（2組均為63例），為100%。FAS和PPS顯示2組在性別、年齡、心絞痛病程、血壓水平、心絞痛分級(jí)、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛癥狀上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)際學(xué)指標(biāo)學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]和2007年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南》[4]進(jìn)行。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，主癥為胸痛胸悶，次癥為氣短、心悸、不寐、煩躁易怒、脘腹脹痛，舌質(zhì)紫暗，脈澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2）年齡30～70歲;3）3個(gè)月內(nèi)未服用相關(guān)藥物;4）患者總運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間（改良布魯斯協(xié)議）3～12 min;5）自愿簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）3個(gè)月內(nèi)存在充血性心力衰竭、急性心肌病等疾患者;2）存在重度心肺功能不全、重度心律失常者;3）植入心臟起搏器或3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行心臟搭橋手術(shù)者;4）對(duì)治療藥物過(guò)敏者[5]。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）無(wú)法按照既定治療方案治療者;2）無(wú)法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法

將患者平均分成2組，按照患者就診先后順序進(jìn)行編制，按照小到大順序發(fā)放藥物。均行基礎(chǔ)治療，患者充分休息，予單硝酸異山梨酯片（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930189）、阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）、低分子肝素鈣[葛蘭素史克（中國(guó)）投資有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20040119]4 000 IU皮下注射，1次/d，連續(xù)應(yīng)用2周。另藥物均按照雙盲試驗(yàn)要求進(jìn)行包裝，觀察組采用通心絡(luò)膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19980015）口服，3粒/次，3次/d。對(duì)照組采用通心絡(luò)膠囊模擬劑口服，3粒/次，3次/d，均同時(shí)治療2周。治療期間，所有受試者均不能使用同類型藥物，但可使用其他基礎(chǔ)疾病如高血壓等藥物，合并疾病必須服用藥物的要詳細(xì)記錄病名、藥物、劑量、用法、用量等，以方便分析和報(bào)告。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血脂水平 空腹抽取靜脈血4 mL，離心后取上層清液，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)治療前、完成完成治療后在血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量水平并比較[6]。

1.7.2 炎性反應(yīng)指標(biāo) 清晨空腹抽取靜脈血5 mL，以EDTA抗凝后3 000 r/min，離心5 min，分離血漿，在-80 ℃下保存，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）含量水平并比較[7]。

1.7.3 血管內(nèi)皮功能 清晨空腹抽取靜脈血5 mL，以EDTA抗凝后3 000 r/min，離心5 min，分離血漿，在-80 ℃下保存。用放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素-1（ET-1）、用酶法檢測(cè)一氧化氮（NO）、用平衡法檢測(cè)血栓素（TXB2）含量水平并比較。

1.7.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 輕度為受試者可忍受，不影響治療和處理，對(duì)康復(fù)不影響;中度為受試者難以忍受，需停藥中止;重度為危及受試者生命，需緊急處理。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效為Ⅰ、Ⅱ級(jí)或心絞痛癥狀消失，不用硝酸甘油，或原有Ⅲ級(jí)或輕重度心絞痛發(fā)作程度較前降低2級(jí)以上;有效為Ⅰ級(jí)心絞痛較治療前發(fā)作程度、持續(xù)時(shí)間和次數(shù)明顯減輕，或Ⅱ、Ⅲ級(jí)心絞痛較治療前心絞痛分級(jí)降低Ⅰ級(jí)或1度;無(wú)效為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者[8]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用獨(dú)立雙份錄入方式進(jìn)行，采用SAS9.1進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。全分析集（FAS）進(jìn)行隨機(jī)化分組，至少服用1次研究藥物，且具有用藥后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)病例構(gòu)成。符合方案集（PPS）則要具有符合試驗(yàn)方案規(guī)定入選標(biāo)準(zhǔn)，主要觀察指標(biāo)基線數(shù)據(jù)，完成計(jì)劃訪視，試驗(yàn)期間未采用可能影響療效評(píng)價(jià)藥物或治療，依從性好等標(biāo)準(zhǔn)，具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)病例，構(gòu)成本研究的安全集（SS）[9]。

均采用雙側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脫落病例采用Pearson卡方檢驗(yàn)，一般臨床資料采用Wilcoxon檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，采用CMH卡方檢驗(yàn)，不良事件采用Fisher檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血脂水平比較 FAS分析，2組患者治療前TC、TG、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組較治療前TC、TG顯著下降，HDL-C顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。見(jiàn)表1。

2.2 炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 FAS分析，2組患者治療前TNF-α、CRP、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組以上指標(biāo)較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。見(jiàn)表2。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 FAS分析，2組患者治療前NO、ET-1、TXB2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后2組ET-1、TXB2較治療前顯著下降、NO顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。見(jiàn)表3。

2.4 療效比較 FAS分析，完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。見(jiàn)表4。

2.5 安全性比較 FAS分析，對(duì)照組不良反應(yīng)率6.34%，觀察組4.76%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），PPS和FAS結(jié)果相似。見(jiàn)表5。

3 討論

冠心病心絞痛病機(jī)是因操勞過(guò)度損傷心脾后氣血生化乏源，或因寒濕邪氣外侵，氣血運(yùn)行不暢，或飲食不節(jié)損傷脾胃，痰濕內(nèi)生，阻礙心脈，或七情內(nèi)傷氣血瘀滯，致使氣血陰陽(yáng)虧虛而發(fā)病，在治療上則要益氣活血、通絡(luò)止痛[10]。

通心絡(luò)膠囊由冰片、全蝎、蜈蚣、水蛭、人參、土鱉蟲(chóng)、檀香、蟬蛻、赤芍、酸棗仁、乳香、降香組成，其主要功效是益氣活血、通絡(luò)止痛。方中以人參為君，補(bǔ)益作用好，且補(bǔ)氣尤甚，而氣行則血行;以水蛭、全蝎為臣藥，水蛭能逐瘀通絡(luò)，全蝎通絡(luò)散結(jié)[11];以土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、赤芍、酸棗仁為佐藥，土鱉蟲(chóng)能逐瘀通絡(luò)，加強(qiáng)水蛭逐瘀通絡(luò)功效;蟬蛻息風(fēng)解痙，能助蜈蚣、全蝎祛風(fēng)解痙;赤芍涼血化瘀，可制約人參溫性，酸棗仁能養(yǎng)血安神，化瘀不傷正。余藥為使藥，均為芳香化濕藥物，諸藥合用能通絡(luò)[12]。故本膠囊能益氣固本，活血通絡(luò)，祛風(fēng)解痙?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，人參皂苷能調(diào)節(jié)機(jī)體脂類代謝，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血液循環(huán);全蝎、蜈蚣等鎮(zhèn)痛效果滿意;蟬蛻能顯著阻斷機(jī)體交感神經(jīng)傳導(dǎo)，能延緩心率[13];赤芍能改善冠狀動(dòng)脈血流流變性，能促進(jìn)微循環(huán);水蛭、土鱉蟲(chóng)能有效改善血流流變學(xué)，防止血栓形成[14]。報(bào)道[15]稱，芳香類藥物能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，修復(fù)心肌，改善動(dòng)脈痙攣，降低血壓，能促進(jìn)心肌細(xì)胞吸收葡萄糖，從而減少乳酸含量和稀釋血液黏稠度，抑制炎性反應(yīng)，避免血栓形成等。文獻(xiàn)[16]認(rèn)為，通心絡(luò)膠囊能改善心肌重構(gòu)，減輕心臟前后負(fù)荷，降低心律失常，保護(hù)心肌順應(yīng)性，改善心肌收縮功能。

報(bào)道[17]稱，血管內(nèi)皮功能障礙是冠心病發(fā)展獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NO能促進(jìn)鈣-鈉離子通透，能增加鈣離子通透性，舒張血管?？煽寡“寰奂?，防止血栓;ET-1能舒張平滑肌，收縮血管;TBX2誘導(dǎo)血小板聚集，能造成動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊運(yùn)用后能提高NO含量，抑制ET-1、TBX2水平，這說(shuō)明能改善血管內(nèi)皮功能。脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)是冠心病獨(dú)立影響因素，控制血脂功能對(duì)冠心病病情演變有重要指導(dǎo)意義[18]，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊能改善HDL-C水平，這說(shuō)明能促進(jìn)改善脂質(zhì)代謝。炎性反應(yīng)一直是參與冠心病各個(gè)階段，CRP促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞黏附和遷移，能激活T淋巴細(xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化，TNF-α誘導(dǎo)IL-1等炎性細(xì)胞釋放，損傷血管內(nèi)皮功能，IL-6是冠狀動(dòng)脈硬化重要危險(xiǎn)因素，能增加血液粘稠度，促進(jìn)血小板聚集[19-20]。結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊能抑制炎性反應(yīng)，降低其水平，可見(jiàn)通心絡(luò)膠囊在

治療冠心病心絞痛上能抑制炎性反應(yīng)，改善高血脂狀態(tài)，軟化血管，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈循環(huán)。

本研究從隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)，效果確切，可信度高，但本研究仍存在缺陷，因冠心病心絞痛治療以阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展、防止血管堵塞、預(yù)防心肌梗死為目標(biāo)，其根本是改善生命質(zhì)量和延長(zhǎng)存活期。而本次研究著重是對(duì)影響其療效指標(biāo)進(jìn)行著手，缺乏心血管事件、病死率等觀察，同時(shí)，未對(duì)冠心病心絞痛進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，缺乏辨證論治，這以上以后需進(jìn)一步探討的內(nèi)容。

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（2018-11-05收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

基金項(xiàng)目：河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目（301072300450410）作者簡(jiǎn)介：王明磊（1979.03—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病，E-mail：wminglei88@126.com