膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥的診療進(jìn)展

趙英珺　李培杰

[摘要]膿毒癥被定義為因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，其中，細(xì)菌感染引起的膿毒癥最為常見(jiàn)。隨著第二代基因測(cè)序技術(shù)等新的臨床檢驗(yàn)方法的發(fā)展與廣泛應(yīng)用，膿毒癥病人血液中的人皰疹病毒的檢出率逐漸呈上升趨勢(shì)。然而，膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥是否影響病人的預(yù)后以及治療方案，目前仍存在一定的爭(zhēng)議。本文對(duì)膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥的病理生理、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷與治療方案及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]膿毒癥;皰疹病毒科感染，并發(fā)癥;分子診斷技術(shù);綜述

膿毒癥被定義為因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]，其中，細(xì)菌感染引起的膿毒癥最為常見(jiàn)[2`-3]。但膿毒癥病人，尤其是入住重癥監(jiān)護(hù)室的病人中，包括真菌、病毒等多重病原體感染的概率不斷增加。近年來(lái)，探針雜交、實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qPCR）以及第二代基因測(cè)序（NGS）技術(shù)的應(yīng)用，可檢出人血中最低1拷貝數(shù)的病毒載量。目前，針對(duì)膿毒癥合并人皰疹病毒（HHV）血癥的診療尚未出臺(tái)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，同時(shí)膿毒癥合并HHV血癥對(duì)病人預(yù)后的影響尚不明確，且檢出的病毒序列數(shù)與病情嚴(yán)重程度有無(wú)關(guān)系，以及有關(guān)HHV血癥的治療時(shí)機(jī)及治療方法仍有待探討。本文對(duì)膿毒癥病人合并HHV血癥的病理生理、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷與治療及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1HHV的分類與特征

HHV是能夠感染人的皰疹病毒，歸屬于皰疹病毒科，共有8種，是一類較大的有囊膜的雙鏈DNA病毒，球形直徑為120～150 nm，衣殼呈二十面體對(duì)稱，外覆一層厚薄不勻的被膜，最外層為典型的脂質(zhì)雙層包膜，上有突起。各病毒種間理化性質(zhì)（如糖蛋白、衣殼蛋白等）差異較大。1978年，國(guó)際病毒命名委員會(huì)依據(jù)病毒的生物學(xué)特性和基因結(jié)構(gòu)把皰疹病毒科分成α、β、γ共3個(gè)亞科。其中，α亞科以單純皰疹病毒（HSV）為代表種，DNA分子量較小，復(fù)制較快;β亞科以人巨細(xì)胞病毒（CMV）為代表種，DNA分子量較大，復(fù)制較慢;γ亞科以EB病毒（EBV）為代表種，以感染淋巴細(xì)胞為特征[4]。

2HHV血癥對(duì)膿毒癥病人病情的影響

膿毒癥病人在全身炎癥反應(yīng)綜合征（又稱“炎癥風(fēng)暴”）消退后通常過(guò)渡至嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)[5]，這種易感狀態(tài)正是HHV入血和（或）并發(fā)HHV感染的重要前提。當(dāng)免疫功能受損時(shí)，潛伏在唾液腺、神經(jīng)節(jié)、白細(xì)胞等組織或細(xì)胞內(nèi)的病毒會(huì)再激活并釋放入血[6]。①α皰疹病毒：如HSV`-1，其潛伏在上皮細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)氣道上皮受損時(shí)，被感染的細(xì)胞釋放病毒可侵犯鄰近的組織。此外，病毒還可通過(guò)呼吸進(jìn)入細(xì)支氣管，從而導(dǎo)致支氣管炎或肺炎[7]。BOUZA等[8]報(bào)道HSV肺炎可延長(zhǎng)病人機(jī)械通氣時(shí)間。同時(shí)，RAMSEY等[9]指出，HSV的血行性播散也可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎。②β皰疹病毒：早在1987年，TRACEY等[10]發(fā)現(xiàn)膿毒癥病人血腫瘤壞死因子α（TNF`-α）水平升高，HUMMEL等[11]發(fā)現(xiàn)TNF`-α可刺激CMV即刻早期基因的表達(dá)。并且，CMV的再激活和復(fù)制可以產(chǎn)生包括CMV肺炎等疾病在內(nèi)的多種病變并加重細(xì)菌性感染的程度，但是TNF`-α水平對(duì)CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，且不能以此評(píng)估感染嚴(yán)重程度[12，14]。③γ皰疹病毒：γ皰疹病毒主要感染淋巴細(xì)胞，并造成終生的潛伏感染，體內(nèi)的EBV可造成包括淋巴瘤在內(nèi)的血液腫瘤。但以EBV為代表的γ皰疹病毒在呼吸道感染病人的標(biāo)本（如肺泡灌洗液）中的檢出，對(duì)于非長(zhǎng)期免疫抑制病人的預(yù)后和治療方案的影響仍然不明確[13`-15]。

3臨床表現(xiàn)

HHV感染病人會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，尤其是HSV和CMV感染，對(duì)于合并膿毒癥病人來(lái)說(shuō)可能是致命的。但是在重癥監(jiān)護(hù)室的病人中，可能僅表現(xiàn)為單純的皰疹病毒血癥、潛伏感染而不是顯性感染。LEPILLER等[16]研究顯示，重癥監(jiān)護(hù)室檢出HSV`-1的病人（n=1 556）只有10.2%和2.3%出現(xiàn)了肺炎和肝炎，即大多數(shù)病人無(wú)特異性癥狀和臨床表現(xiàn)。而以CMV為代表的β皰疹病毒血癥則有較大可能由潛伏感染轉(zhuǎn)為顯性感染，可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、肝炎、胃腸炎等一系列疾病，其中尤其以間質(zhì)性肺炎為甚[19]。至于以EBV為代表的γ皰疹病毒，F(xiàn)RIEDRICHS等[17]在其系統(tǒng)綜述中認(rèn)為肺泡灌洗液與血中檢出EBV與病人實(shí)際的臨床表現(xiàn)并無(wú)顯著的聯(lián)系。

4HHV血癥的診斷

如前所述，qPCR、NGS等技術(shù)對(duì)包括HHV在內(nèi)的各類微生物的檢出都有較高的靈敏度和特異度，如華大醫(yī)學(xué)的高通量病原檢測(cè)的特異度約為99%，重復(fù)性大于99%，診斷HHV血癥并不困難，但病人標(biāo)本中檢出HHV并不能確定是活動(dòng)性感染還是病毒攜帶者。并且血液二代測(cè)序結(jié)果對(duì)HHV的感染幾乎沒(méi)有定位意義。最重要的是，臨床上不易判斷病人的臨床表現(xiàn)是細(xì)菌感染造成的還是病毒感染造成的。在一項(xiàng)針對(duì)大學(xué)生的調(diào)查中，有6%～12%的上呼吸道疾病病人檢出HSV`-1，但是這對(duì)病人的預(yù)后和治療方案沒(méi)有造成任何影響[18]。病毒分離仍然是診斷病毒感染的金標(biāo)準(zhǔn)，只有當(dāng)HHV DNA高載量或其mRNA陽(yáng)性，并出現(xiàn)與病毒感染相關(guān)的癥狀或體征時(shí)，才應(yīng)考慮活動(dòng)性感染[19]。不同種類的HHV可以導(dǎo)致與其相關(guān)的常見(jiàn)疾病[20]。

5HHV血癥的治療

NGS檢出皰疹病毒載量數(shù)是否作為皰疹病毒血癥病人的抗病毒治療指征尚不明確，而且病毒檢出拷貝數(shù)參考值的設(shè)定，目前還沒(méi)有可靠的參考文獻(xiàn)。對(duì)于血液、肺泡灌洗液中檢出的痕量HHV，且沒(méi)有HHV感染的臨床癥狀的病人，可予密切觀察;對(duì)于出現(xiàn)與HHV感染相關(guān)的癥狀合并病毒高載量的病人，應(yīng)該給予抗病毒治療。目前，治療α皰疹病毒感染的一線藥物為核苷類似物，以阿昔洛韋及其相關(guān)化合物為主。而β、γ皰疹病毒感染治療主要推薦更昔洛韋、西多福韋和磷甲酸[4]。

6風(fēng)險(xiǎn)因素與預(yù)后

免疫抑制狀態(tài)一直是HHV感染的高危因素，如因?qū)嶓w器官移植、自身免疫性疾病、血液腫瘤化學(xué)治療等而長(zhǎng)期服用免疫抑制劑;再如人免疫缺陷病毒（HIV）感染，不僅可以并發(fā)HHV感染，還可以并發(fā)肺孢子菌感染等疾病。LEPILLER等[15]進(jìn)行的大規(guī)模回顧性研究顯示，重癥監(jiān)護(hù)室的病人并發(fā)HSV血癥的死亡率與無(wú)感染者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（n=1 556，27.3% vs. 22.9%）。但WALTON等[21]的一項(xiàng)研究表明，重癥監(jiān)護(hù)室的感染病人血CMV陽(yáng)性者與陰性者相比，機(jī)械通氣天數(shù)、住院天數(shù)延長(zhǎng)，90 d死亡率有所增加，且隨著CMV病毒拷貝數(shù)的上升，病人的死亡率逐漸增加。但相反的是，EBV（γ皰疹病毒的代表種）陽(yáng)性病人與陰性病人相比，90 d死亡率反而降低，但是其90 d死亡率降低的機(jī)制尚不明確。

7結(jié)語(yǔ)

利用qPCR或NGS技術(shù)在膿毒癥病人中檢出HHV的比例不斷上升，這對(duì)早期發(fā)現(xiàn)HHV感染和早期治療具有一定的指導(dǎo)作用。但是合并HHV血癥，對(duì)于膿毒癥病人來(lái)說(shuō)是否應(yīng)及時(shí)干預(yù)，有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，對(duì)于膿毒癥病人的治療仍然要以抗菌治療為主，以減少細(xì)菌、病毒和免疫系統(tǒng)三者互相作用對(duì)病人帶來(lái)的不良后果。

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