發(fā)育生物學(xué)奠基人：劉易斯

郭曉強(qiáng)

美國(guó)遺傳學(xué)家劉易斯發(fā)明了互補(bǔ)測(cè)試，并進(jìn)一步闡明果蠅體節(jié)發(fā)育與調(diào)控基因之間的共線性關(guān)系，為發(fā)育生物學(xué)研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，因此榮膺1995年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

生命從一個(gè)受精卵最終形成完整個(gè)體的過(guò)程稱為發(fā)育。這個(gè)過(guò)程既至關(guān)重要，又高度復(fù)雜，因此它的精細(xì)調(diào)控，無(wú)疑成為眾多生命科學(xué)家試圖破解的難題之一。1970年代末，多位果蠅遺傳學(xué)家鑒定了發(fā)育調(diào)控的一系列關(guān)鍵基因，從而為發(fā)育生物學(xué)研究打開(kāi)一扇嶄新的大門，美國(guó)科學(xué)家劉易斯（Edward Butts Lewis）為此做出了奠基性貢獻(xiàn)。

鐘情果蠅

1918年5月20日，劉易斯出生于美國(guó)賓夕法尼亞州威爾克斯-巴里一個(gè)中產(chǎn)階級(jí)家庭，父親是一位鐘表制造商和珠寶商。然而，1929年席卷全球的經(jīng)濟(jì)危機(jī)，給劉易斯一家?guī)?lái)巨大沖擊，幸運(yùn)的是在叔叔照顧下，最終渡過(guò)了難關(guān)。

劉易斯具有良好的藝術(shù)天賦。10歲時(shí)，劉易斯從叔叔那里收到一根木笛作為禮物，幾年后又從父親那兒得到一根銀色長(zhǎng)笛，還憑借自身努力，成為當(dāng)?shù)亟豁憳?lè)團(tuán)的一員。由于在音樂(lè)方面的成績(jī)，他獲得了一份獎(jiǎng)學(xué)金，有機(jī)會(huì)進(jìn)人藝術(shù)氣息濃厚的賓夕法尼亞州巴克內(nèi)爾學(xué)院。

除藝術(shù)天分外，劉易斯還對(duì)科學(xué)尤其是生物學(xué)充滿了熱愛(ài)之情。在邁爾斯高中時(shí)，劉易斯就與摯友諾維茨基（Edward Novitski，后來(lái)也成為一名偉大的果蠅遺傳學(xué)家）一起加入學(xué)校生物學(xué)俱樂(lè)部。1933年，兩人從美國(guó)《科學(xué)》雜志上看到一則廣告，提及1美元可購(gòu)買100只實(shí)驗(yàn)室果蠅。當(dāng)時(shí)，果蠅由于摩爾根（T.H.Morgan）及其同事的廣泛研究而成為一種明星級(jí)的遺傳學(xué)模式生物，此外果蠅由于飼養(yǎng)簡(jiǎn)易、繁殖快等眾多優(yōu)點(diǎn)而受到研究人員青睞。兩人花費(fèi)了俱樂(lè)部?jī)H有的4美元，購(gòu)置了果蠅和相關(guān)飼養(yǎng)設(shè)備，在學(xué)校實(shí)驗(yàn)室開(kāi)啟了果蠅研究的生涯。閑暇時(shí)間，兩位愛(ài)德華（Edward）到他們的“果蠅實(shí)驗(yàn)室”去觀察突變體，希望找到期待中的變異果蠅。慢慢地，劉易斯喜歡上了果蠅這種“小精靈”，把它作為自己鐘愛(ài)一生的科研伴侶[2]。

由于對(duì)果蠅的癡迷和摯愛(ài)，劉易斯在巴克內(nèi)爾學(xué)院僅一年時(shí)間就轉(zhuǎn)到明尼蘇達(dá)大學(xué)。他之所以選擇明尼蘇達(dá)大學(xué)，一方面是學(xué)費(fèi)不貴，個(gè)人可以承受，另一方面在于能繼續(xù)從事果蠅研究。在這里，劉易斯遇到人生第一位科學(xué)導(dǎo)師——遺傳學(xué)教授奧利弗（C.P.Oliver）。奧利弗是摩爾根學(xué)生穆勒（H.J.Muller，1946年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）的博士生，從這個(gè)角度講，劉易斯稱得上摩爾根遺傳學(xué)派的第四代傳人。奧利弗非常欣賞劉易斯，在自己辦公室為劉易斯準(zhǔn)備了一個(gè)工作臺(tái)，并鼓勵(lì)他繼續(xù)做自己高中階段的果蠅研究。1939年，劉易斯從明尼蘇達(dá)大學(xué)畢業(yè)，獲得生物統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)位。

1939年在奧利弗推薦下，劉易斯成功獲得了加州理工學(xué)院獎(jiǎng)學(xué)金，并成為著名遺傳學(xué)家斯特蒂文特（A.H.Sturtevant）的學(xué)生。斯特蒂文特是摩爾根學(xué)生，這樣劉易斯也得以升為摩爾根學(xué)派第三代，不過(guò)更重要的是，劉易斯真正開(kāi)始了自己的果蠅科研生涯，從早期的單純愛(ài)好轉(zhuǎn)變?yōu)榻K身事業(yè)。

果蠅遺傳

在加州理工學(xué)院，劉易斯的研究重點(diǎn)在于探索染色體上基因位置對(duì)表型的影響。他發(fā)現(xiàn)，存在兩種果蠅眼睛形態(tài)異常的突變體，但無(wú)法確定這兩種突變體究竟是由相同的基因控制，還是受兩個(gè)基因影響。經(jīng)過(guò)縝密思考，劉易斯開(kāi)創(chuàng)了著名的順?lè)礈y(cè)驗(yàn)（cis-trans test），又稱互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)?！绊?lè)础币辉~借鑒了有機(jī)化學(xué)概念，如2-丁烯有兩種同分異構(gòu)體，兩個(gè)甲基在雙鍵同側(cè)稱順式，在對(duì)側(cè)則稱反式。在此以紅眼果蠅遺傳為例來(lái)理解順?lè)礈y(cè)驗(yàn)原理。野生型果蠅眼睛是紅色，這是因?yàn)榧t色的形成由兩個(gè)基因A和B控制，如果A或者B突變形成a或b，則喪失紅色合成能力，因此純合aa或bb為白眼果蠅。讓雙基因純顯性AABB與雙基因純隱性aabb雜交，其F1代為AaBb，由于A和B在同一條染色體上，即為順式結(jié)構(gòu)，果蠅表型為紅眼（野生型）。讓單基因純顯性和單基因純隱性果蠅AAbb和aaBB雜交，產(chǎn)生的F1代基因型為AabB，由于A和B在兩條染色體上，因此二者為反式關(guān)系。此時(shí)可能有兩種表型，若為紅眼，則意味著表型互補(bǔ)，表明A和B為兩個(gè)不同基因;若仍為白眼，則說(shuō)明互補(bǔ)失敗，因此a和b應(yīng)為同一基因內(nèi)部不同位置的突變。順?lè)礈y(cè)驗(yàn)為鑒別表型相同的兩個(gè)甚至多個(gè)突變體，究竟由相同還是不同基因控制，提供了有效的研究手段，即使今天仍是經(jīng)典遺傳學(xué)的基本方法之一。尤其重要的是，順?lè)礈y(cè)驗(yàn)為劉易斯將來(lái)進(jìn)行果蠅發(fā)育研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

劉易斯又鑒定出多種果蠅突變體的相關(guān)基因，并利用順?lè)礈y(cè)驗(yàn)確定了它們之間的關(guān)聯(lián)，因此于1942年獲得理學(xué)博士。這也意味著果蠅遺傳學(xué)領(lǐng)域的一顆新星正在冉冉升起。

1941年底爆發(fā)的珍珠港事件，促使美國(guó)投入第二次世界大戰(zhàn)，也打斷了劉易斯進(jìn)一步深造的計(jì)劃。為服務(wù)軍隊(duì)，劉易斯學(xué)習(xí)了一年的氣象學(xué)知識(shí)，并隨后加入美國(guó)空軍，負(fù)責(zé)駐扎在太平洋軍艦上的氣象預(yù)報(bào)工作。

1946年，從戰(zhàn)場(chǎng)歸來(lái)的劉易斯重回加州理工學(xué)院，再次開(kāi)啟自己鐘愛(ài)的果蠅事業(yè)。當(dāng)時(shí)恰逢著名遺傳學(xué)家比德?tīng)枺℅.W.Beadle，1958年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）從斯坦福大學(xué)轉(zhuǎn)到加州理工學(xué)院并擔(dān)任生物系主任，他對(duì)果蠅同樣情有獨(dú)鐘。當(dāng)時(shí)加州理工學(xué)院尚缺一名果蠅倉(cāng)庫(kù)保管員，于是招募自己的學(xué)生帕梅拉（Pamela Harrah）負(fù)責(zé)此事，并將她介紹給劉易斯相識(shí)。雙方一見(jiàn)鐘情，不久走人婚姻殿堂?；楹蟮呐撩防仁莿⒁姿股钌系陌閭H，彼此相敬如賓;又是劉易斯在科研上的助手，兩人夫唱婦隨。劉易斯負(fù)責(zé)誘導(dǎo)果蠅突變和進(jìn)行雜交實(shí)驗(yàn)，帕梅拉負(fù)責(zé)鑒定和篩選果蠅突變體。

果蠅發(fā)育

果蠅屬于節(jié)肢動(dòng)物門昆蟲(chóng)綱，其身體基本結(jié)構(gòu)從前到后分為頭部（head）、胸部（thorax）和腹部（abdomen），各部又可進(jìn)一步分節(jié)，如胸部3節(jié)（T1—T3）、腹部8節(jié)（A1—A8），其中第二胸節(jié)（T2）生長(zhǎng)一對(duì)翅膀。1915年，摩爾根的學(xué)生布里吉斯（C.B.Bridges）發(fā)現(xiàn)一種發(fā)育異常的果蠅突變體，竟然長(zhǎng)出兩對(duì)翅膀。解剖發(fā)現(xiàn)，這是源于第三胸節(jié)（T3）轉(zhuǎn)換為第二胸節(jié)（T2），從而獲得了翅膀生長(zhǎng)的能力。這種突變被命名為同源異形（homeosis），這種果蠅則被稱為雙胸突變體。后又鑒定出另外兩種異形突變體，分別稱超級(jí)雙胸果蠅和雙胸樣果蠅。由于通過(guò)遺傳作圖發(fā)現(xiàn)了控制這些性狀的三個(gè)基因，緊密排列在同一條染色體上，因而將其統(tǒng)稱為雙胸基因復(fù)合物（bithorax gene complex，BX-C）。布里吉斯一直試圖揭開(kāi)其中的謎題，遺憾的是因早逝而未能完成，但他慷慨捐出異形果蠅和自己的研究數(shù)據(jù)，以期后人來(lái)實(shí)現(xiàn)他未盡的心愿。

劉易斯很早就熟悉異形果蠅，但苦于沒(méi)有思路而一直未接觸這一課題。1951年的一天，劉易斯突發(fā)奇想，決定接受這個(gè)挑戰(zhàn)，全面研究BX-C調(diào)控果蠅發(fā)育的機(jī)制。當(dāng)時(shí)他沒(méi)有料到，此后自己花費(fèi)了近30年時(shí)間才取得重大突破。

劉易斯首先采用X射線照射和化學(xué)誘導(dǎo)的策略，制備更多的果蠅異形突變體。意想不到的是，這些突變基因都位于同一條染色體。

劉易斯因此將這些基因分為幾個(gè)亞類，BX-C只是其中之一。他隨后采用X射線照射，引發(fā)發(fā)育相關(guān)基因的大片段缺失，并通過(guò)進(jìn)一步的單基因回補(bǔ)策略，來(lái)判斷特定基因的功能。在基因工程與轉(zhuǎn)基因技術(shù)尚未誕生的年代，劉易斯只能借助果蠅雜交的方法實(shí)現(xiàn)回補(bǔ)效應(yīng)，困難程度可想而知。由于果蠅發(fā)育本身的復(fù)雜性和技術(shù)手段的局限性，劉易斯幾十年如一日地重復(fù)著果蠅誘變、雜交、觀察、篩選和統(tǒng)計(jì)等工作，以期從繁雜的數(shù)據(jù)中梳理出科學(xué)真相。此外，劉易斯還時(shí)刻關(guān)注著生命科學(xué)的最新進(jìn)展，如操縱子學(xué)說(shuō)提出后，他迅速將該理論應(yīng)用到發(fā)育調(diào)控研究，在拓展認(rèn)識(shí)上得到重要幫助。他還特別看重學(xué)術(shù)討論，從中汲取了大量有價(jià)值的思想與觀點(diǎn)。

1978年，劉易斯發(fā)表了發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域一篇具有里程碑意義的論文，總結(jié)回顧了自己近30年來(lái)關(guān)于BC-X復(fù)合物及相關(guān)基因調(diào)控果蠅發(fā)育的研究成果。在這篇論文中，劉易斯主要提及兩個(gè)重大發(fā)現(xiàn)：首先定義了9類發(fā)育相關(guān)基因，這些基因與9個(gè)體節(jié)（T3和A1—A8）呈共線性關(guān)系，即一類基因控制一個(gè)體節(jié)發(fā)育，并且基因在染色體上的排布與果蠅體節(jié)的順序呈現(xiàn)嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系;其次發(fā)現(xiàn)了許多發(fā)育調(diào)節(jié)基因，如BC-X復(fù)合物，可通過(guò)影響其他基因的表達(dá)（激活一類基因表達(dá)，同時(shí)抑制另一類基因表達(dá)）而執(zhí)行生物學(xué)功能。

劉易斯對(duì)果蠅發(fā)育的高度洞察力、科學(xué)思維的獨(dú)創(chuàng)性、科研過(guò)程獨(dú)有的個(gè)人魅力以及近乎完美的天才解釋，革新了大家對(duì)發(fā)育過(guò)程的理解。劉易斯常一人躬耕于實(shí)驗(yàn)室，以果蠅為伴，與科研為伍。這種看起來(lái)有點(diǎn)“愚笨”的研究策略、這種專注和執(zhí)著，代表了那個(gè)時(shí)代科學(xué)家的高貴品質(zhì)。即使在幾十年無(wú)明顯進(jìn)展的情況之下，仍然義無(wú)反顧，甘坐“冷板凳”，追求這個(gè)在當(dāng)時(shí)看來(lái)“冷門”的領(lǐng)域。

1978年文章的發(fā)表，立刻引起學(xué)術(shù)界極大的關(guān)注，“卅年窗下無(wú)人問(wèn)”的劉易斯，可謂“不鳴則已，一鳴驚人”。眾多科學(xué)家迅速加入果蠅發(fā)育領(lǐng)域，而該領(lǐng)域也迅速成為生命科學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。因此可以說(shuō)，劉易斯以一人之力，在一定程度上扭轉(zhuǎn)了發(fā)育生物學(xué)研究的走向。德國(guó)女科學(xué)家福爾哈德（C.Niisslein-Volhard）和美國(guó)遺傳學(xué)家威紹斯（E.F.Wieschaus）采用化學(xué)誘變策略，制備出眾多新型的果蠅異形突變體，進(jìn)一步鑒定出更多的發(fā)育調(diào)控基因，從而拓展和延伸了劉易斯的成果。1995年，三位科學(xué)家憑借著對(duì)“早期胚胎發(fā)育遺傳控制”原理的發(fā)現(xiàn)，分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

劉易斯發(fā)現(xiàn)的另一大意義在于，促使科學(xué)家開(kāi)始研究BY-C復(fù)合物的具體生物學(xué)功能。進(jìn)入1980年代，研究人員借助基因測(cè)序的方法，鑒定出這些異形基因都包含一段180個(gè)堿基的保守序列，命名為異形框（homeobox），其對(duì)應(yīng)的60個(gè)氨基酸則被稱為同源異形域（homeodomain）。因此，異形基因?qū)嶋H上編碼的是一類轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，這些轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)保守的同源異形域與靶基因特定的DNA序列結(jié)合，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。這些研究極大地加深了對(duì)發(fā)育過(guò)程的理解與認(rèn)識(shí)。

進(jìn)化及癌癥研究

劉易斯很早就對(duì)進(jìn)化抱有濃厚興趣。最初的關(guān)注點(diǎn)在于新基因產(chǎn)生的原理。1951年，劉易斯在前人工作的基礎(chǔ)上提出，同源基因之間通過(guò)不對(duì)等重組，可產(chǎn)生串聯(lián)重復(fù)基因，進(jìn)一步借助突變而使基因功能發(fā)生分化，最終形成基因簇結(jié)構(gòu)。

果蠅發(fā)育基因異形框的發(fā)現(xiàn)，促使科學(xué)家開(kāi)始尋找其他生物發(fā)育基因的特征，結(jié)果在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)廣泛存在一般稱為Hox的基因，它們是進(jìn)化上最保守的基因家族。人類擁有39個(gè)Hox基因，可被進(jìn)一步分為四個(gè)亞類，分別定位于四條染色體。后來(lái)借助基因敲除技術(shù)，證明Hox基因控制小鼠胚胎發(fā)育也遵循共線性規(guī)則。這一發(fā)現(xiàn)使得劉易斯的科學(xué)貢獻(xiàn)得到極大提升，也使科學(xué)家意識(shí)到發(fā)育是一個(gè)高度保守的過(guò)程。該發(fā)現(xiàn)也是利用果蠅等模式動(dòng)物研究人類疾病發(fā)生機(jī)制的重要理論基礎(chǔ)（同源基因具有保守的生物學(xué)功能）。

上述發(fā)現(xiàn)還徹底改變了對(duì)器官進(jìn)化過(guò)程的理解，例如同源器官（homologous organ）。同源器官是指不同生物的某些器官在基本結(jié)構(gòu)、彼此間相互關(guān)系以及胚胎發(fā)育過(guò)程等方面具一定相似性，但外形并不相似，功能也有差別，如鳥(niǎo)的翅膀、蝙蝠的翼手、鯨的胸鰭、狗的前肢以及人的上肢等。異形框的發(fā)現(xiàn)為同源器官的演變過(guò)程提供了重要支持，引發(fā)了生命進(jìn)化研究與發(fā)育學(xué)的融合，進(jìn)而誕生了一門新學(xué)科——進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)。劉易斯本人也以果蠅為模型，來(lái)研究進(jìn)化進(jìn)程。他觀察到，四翅突變果蠅與蜻蜓非常相似，而十胸節(jié)突變果蠅又和蜈蚣類似等，從而提示了不同昆蟲(chóng)之間有著進(jìn)化上的關(guān)聯(lián)。

1950年代，劉易斯在研究果蠅胚胎發(fā)育之謎的同時(shí)，還從事了另一項(xiàng)重要研究，即輻射對(duì)人類健康的影響。關(guān)于輻射，主流觀點(diǎn)認(rèn)為存在閾值效應(yīng)，低于一定劑量（閾值）就不會(huì)增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。憑借著在果蠅突變體制備方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，劉易斯敏銳意識(shí)到這一說(shuō)法存在重大問(wèn)題。他和好友對(duì)廣島與長(zhǎng)崎遭受原子彈襲擊的幸存者進(jìn)行了實(shí)地調(diào)查，還對(duì)接觸放射線的臨床醫(yī)生及患者的白血病發(fā)生情況進(jìn)行了分析，最終得出結(jié)論：輻射劑量與白血病發(fā)生呈線性關(guān)系，并不存在所謂的安全輻射閾值。1957年，劉易斯發(fā)表了這一結(jié)果，立刻引發(fā)了一場(chǎng)爭(zhēng)論，最終他用詳實(shí)的數(shù)據(jù)表明了自己理論的正確性。

功成身就

1988年，70歲的劉易斯從自己奉獻(xiàn)一生的科研崗位退休，但并未離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室和所鐘愛(ài)的果蠅。即使在去世前一個(gè)月，他仍在實(shí)驗(yàn)室里忙碌，并完成人生的最后一篇論文。劉易斯實(shí)驗(yàn)記錄本的最后一行，清晰記載了“果蠅雜交53 446”這個(gè)數(shù)據(jù)，代表自1941年第一次雜交開(kāi)始，在漫長(zhǎng)60多年科研生涯中，劉易斯完成的雜交實(shí)驗(yàn)總次數(shù)（近900次/年）。2004年7月21日，劉易斯因前列腺癌而在帕薩迪納當(dāng)?shù)氐暮嗤㈩D紀(jì)念醫(yī)院去世，享年86歲。

劉易斯在科研上堪稱人生贏家，除諾貝爾獎(jiǎng)外還獲得美國(guó)遺傳學(xué)會(huì)摩爾根獎(jiǎng)?wù)拢?983年）、加拿大加德納基金會(huì)國(guó)際獎(jiǎng)（1987年）、以色列沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（1987年）、美國(guó)國(guó)家科學(xué)獎(jiǎng)?wù)拢?990年）、拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（1991年）和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)霍維茨獎(jiǎng)（1992年）等，可以說(shuō)把相關(guān)的重要獎(jiǎng)項(xiàng)囊括無(wú)遺，算得上贏了個(gè)科學(xué)獎(jiǎng)的大滿貫。1968年，劉易斯當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士，此外還是英國(guó)皇家學(xué)會(huì)外籍會(huì)員（1989年）。

劉易斯整個(gè)科研生涯都以“特立獨(dú)行”著稱。他很少發(fā)表論文，因?yàn)楹V信從事科研唯一動(dòng)力就是興趣。他的思維受英國(guó)哲學(xué)家羅素（B.Rusell）影響甚大，非?？粗爻橄笏季S在科學(xué)研究中的重要性，非常喜歡從錯(cuò)綜復(fù)雜的數(shù)據(jù)中抽絲剝繭，找到科學(xué)原埋所在。在長(zhǎng)期研究不被主流看好的壓力下從不氣餒，一如既往地堅(jiān)守自己的信念。

劉易斯繼承了摩爾根學(xué)派的優(yōu)良傳統(tǒng)，那就是不指派具體研究課題給研究生或博士后，相反鼓勵(lì)他們自我探索，因?yàn)樗嘈?，興趣和方向是學(xué)生自發(fā)形成的而非外界強(qiáng)加的。可能跟這個(gè)緣故有關(guān)，他一生培養(yǎng)的學(xué)生數(shù)量有限。劉易斯在科研上還非?？犊蠖?，免費(fèi)為同行提供研究材料和相關(guān)信息，尤其對(duì)剛進(jìn)人果蠅研究領(lǐng)域的年輕人更是關(guān)愛(ài)有加，大力提攜，幫助他們迅速成長(zhǎng)為領(lǐng)域內(nèi)佼佼者。他的科學(xué)成就和個(gè)人魅力也吸引了眾多年輕學(xué)子加入果蠅遺傳和發(fā)育研究這個(gè)領(lǐng)域并加以發(fā)揚(yáng)光大。值得提及的是，劉易斯算得上當(dāng)仁不讓的摩爾根衣缽傳人。摩爾根最得意三位弟子穆勒、特蒂文特和布里吉斯均影響了他。劉易斯跟隨穆勒的學(xué)生走進(jìn)了果蠅研究殿堂，跟隨特蒂文特掌握了揭開(kāi)果蠅之謎的鑰匙，沿著布里吉斯足跡最終榮登諾貝爾獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。1966年，劉易斯成為摩爾根講座教授。

2018年，恰逢劉易斯一百周年誕辰，撰此文以示懷念。

[1]The Nobel Prize Organisation.Edward B.Lewis.https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/1995/lewis/facts，2019-02-17.

[2]Crow J F，Bender W.Edward B.Lewis，1918-2004.Genetics，2004，168（4）：1773.

[3]Duncan I，Montgomery G E B.Lewis and the bithorax complex：Part I.Genetics，2002，160（4）：1265.

[4]Sakonju S.Remembering the year with E.B.Lewis.Dev Dyn，2005，232（3）：547.

[5]Lewis E B.The bithorax complex：The first fifty years.Int J Dev Biol，1998，42（3）：403.

[6]Lewis E B.A gene complex controlling segmentation in Drosophila.Nature，1978，277（5688）：565.

[7]Duncan I，Montgomery G E B.Lewis and the bithorax complex：Part II.From cis-trans test to the genetic control of development.Genetics，2002，161（1）：1.

[8]Lipshitz H D.From fruit flies to fallout：Ed Lewis and his science.Dev Dyn，2005，232（3）：529.

[9]Lewis E B.Leukemia and ionizing radiation.Science，1957，125（3255）：965.

[10]Duncan I，Celniker S E.In memoriam：Edward B.Lewis（1918-2004）.Dev Cell，2004，7（4）：487.

關(guān)鍵詞：劉易斯 ?果蠅 ?發(fā)育 ?共線性 ?癌癥