世界首批生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型誕生

[本刊訊]中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團(tuán)隊(duì)，以國家重大需求為導(dǎo)向，致力于節(jié)律紊亂等相關(guān)疾病非人靈長類動物模型的構(gòu)建。首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除獼猴胚胎中的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批（5只）BMAL1缺失的獼猴，行為學(xué)分析表明，這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型;轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析也表明，這些獼猴與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關(guān)的基因表達(dá)水平顯著上調(diào)，為研究模擬人的節(jié)律紊亂相關(guān)疾病邁出了關(guān)鍵的一步。2019年1月24日，該成果在線發(fā)表于我國綜合性英文學(xué)術(shù)期刊《國家科學(xué)評論》（National Science Review）。

自然界大部分生物，從簡單的單細(xì)胞生物，到復(fù)雜的哺乳動物，都擁有按時間節(jié)奏調(diào)節(jié)自身活動的本領(lǐng)，稱之為生物節(jié)律。生物節(jié)律是生物體內(nèi)在的時間控制系統(tǒng)，是生物體內(nèi)多種生理學(xué)和生物化學(xué)過程波動的基礎(chǔ)。生物節(jié)律系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)在的生理功能（如睡眠/覺醒系統(tǒng)、體溫、代謝和器官功能等）、適應(yīng)環(huán)境的變化等方面扮演著重要角色。生物節(jié)律紊亂與睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默?。?、精神類疾?。ㄈ缫钟舭Y）、糖尿病、腫瘤，以及心血管等疾病密切相關(guān)。

小鼠和果蠅等動物模型因其與人的晝夜活動周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率等方面存在較大差異，極大制約了生物節(jié)律紊亂機(jī)理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)，而非人靈長類動物與人類最接近，是用于研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病機(jī)理和診治手段較理想的動物模型。

研究團(tuán)隊(duì)通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率的差異，5只BMAL1基因敲除的獼猴在晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥表現(xiàn)癥狀方面呈現(xiàn)出不同的嚴(yán)重程度，不能作為理想的動物模型。在此基礎(chǔ)上又采集一只睡眠紊亂最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細(xì)胞，通過體細(xì)胞克隆技術(shù)，獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴，成功構(gòu)建出世界首批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。

這項(xiàng)研究首次證實(shí)通過體細(xì)胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴。為（短期內(nèi)）生產(chǎn)無嵌合體的基因修飾猴提供了完美的解決方案，這樣的克隆猴（模型）對人類疾病研究有重要價值。該成果也表明，中國正式開啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代，能為腦認(rèn)知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)、藥物研發(fā)等提供新型高效的動物模型;該成果的應(yīng)用有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，加快我國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進(jìn)程。