缺血后適應(yīng)心臟保護(hù)作用的影響因素研究進(jìn)展

郭靖，王濤綜述 姜志安審校

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綜 述

缺血后適應(yīng)心臟保護(hù)作用的影響因素研究進(jìn)展

郭靖，王濤綜述 姜志安審校

急性心肌梗死；缺血再灌注損傷；缺血后適應(yīng)；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.04.033

缺血后適應(yīng)(ischemic postconditioning， IPost)，即冠狀動(dòng)脈再灌注開始時(shí)對其進(jìn)行短暫、重復(fù)的開通及再閉過程，隨后恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，可提高心肌對缺血的耐受性。這一概念由Zhao等[1]首先提出，他們利用狗的急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)模型，在持續(xù)再灌注之前給予心臟連續(xù)3次30 s再灌注/30 s再缺血，發(fā)現(xiàn)可明顯減少心肌梗死面積(infarct size，IS)。此后，眾多學(xué)者已證實(shí)IPost可顯著降低心肌IS及水腫程度、改善心臟功能、抑制再灌注心律失常、減少無復(fù)流或微血管栓塞[2～5]，但亦有學(xué)者得出陰性結(jié)果[6～8]。IPost實(shí)施方案、缺血時(shí)間、冠狀動(dòng)脈血流分級、伴隨疾病等均可對其心臟保護(hù)作用產(chǎn)生很大影響?，F(xiàn)就IPost心臟保護(hù)作用的影響因素作一綜述，希望能為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 實(shí)施方案

1.1 時(shí)間窗 Kin等[9]利用大鼠的活體模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)只有再灌注開始時(shí)進(jìn)行IPost才能產(chǎn)生心臟保護(hù)作用，如果再灌注1 min后行IPost，其心臟保護(hù)作用消失。Yang等[10]對兔的研究發(fā)現(xiàn)，再灌注開始30 s時(shí)實(shí)施IPost有效，10 min后無效。大量研究表明，IPost的心臟保護(hù)作用與實(shí)施的時(shí)間窗密切相關(guān)，再灌注后短期內(nèi)尤其是1 min內(nèi)的IPost才能產(chǎn)生確切的心臟保護(hù)作用，這就要求在臨床研究和實(shí)踐中必須盡早實(shí)施IPost。

1.2 操作部位及支架置入方式 Staat等[11]實(shí)施IPost時(shí)將球囊置于支架近心端。Freixa等[7]及Hahn等[8]均在病變部位進(jìn)行IPost操作，而該部位血栓負(fù)荷較重，易引起遠(yuǎn)端血管栓塞，加重心肌損傷，這可能是試驗(yàn)獲得陰性結(jié)果的原因之一。

Zhou等[12]的Meta分析表明，將IPost應(yīng)用于直接支架術(shù)可取得更顯著的心臟保護(hù)效果。POST研究[8]中只有13.4%的患者應(yīng)用了直接支架術(shù)，這可能是該研究獲得陰性結(jié)果的另一原因。

1.3 再灌注/再缺血的循環(huán)次數(shù) Schwartz等[6]利用豬的AMI模型進(jìn)行研究，再灌注開始時(shí)予其3次30 s再灌注 /30 s再缺血循環(huán)并未減少IS；隨后Iliodromitis 等[13]發(fā)現(xiàn)，給予4次同樣的循環(huán)亦不會對豬產(chǎn)生心臟保護(hù)作用，而8次則可明顯減少心肌IS。Yetgin等[14]回顧分析了634例行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(primary pereutaneous coronary intervention, PPCI)的首次急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者，發(fā)現(xiàn)4次及以上循環(huán)與1～3次循環(huán)相比，降低肌酸激酶峰值、心肌IS的作用更顯著。以上研究表明，再灌注/再缺血的循環(huán)次數(shù)對IPost的心臟保護(hù)作用也可產(chǎn)生很大影響，但是最佳方案仍未確定，今后需要更多大規(guī)模臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)。

1.4 再灌注/再缺血的持續(xù)時(shí)間 研究表明，IPost每次再灌注/再缺血時(shí)間，在心率快、代謝率高的小型動(dòng)物(如小鼠與大鼠)為5～10 s/5～10 s，較大動(dòng)物(如狗、兔、猴、豬)為30～60 s/30～60 s，在人類為30～90 s/30～90 s。最近Zhang等[15]對大鼠的IPost研究發(fā)現(xiàn)，與缺血再灌注組相比，再灌注遞減組(GDR組，每次再灌注/再缺血持續(xù)時(shí)間分別為30 s/10 s、25 s/15 s、15 s/25 s、10 s/30 s)、等時(shí)間組(ER組，每次再灌注/再缺血持續(xù)時(shí)間均為20 s/20 s)、再灌注遞增組(GIR組, 每次再灌注/再缺血持續(xù)時(shí)間分別為10 s/30 s、15 s/25 s、25 s/15 s、30 s/10 s) 均有心臟保護(hù)作用，GIR 組作用最顯著，其次為ER組，再次為GDR組。這就提示每次再灌注/再缺血持續(xù)時(shí)間不同，IPost效果亦有所差異，今后的研究應(yīng)該注意這一因素。

2 缺血時(shí)間

缺血時(shí)間過長或過短都不利于IPost發(fā)揮作用。缺血時(shí)間過長，相應(yīng)區(qū)域心肌徹底壞死，即使行IPost也于事無補(bǔ)；缺血時(shí)間過短，心肌梗死在IPost過程中不斷進(jìn)展，反而會加重?fù)p傷。楊偉等[16]比較AMI后6 h內(nèi)和6～12 h IPost對PCI療效的影響，發(fā)現(xiàn)AMI后6 h內(nèi)實(shí)施IPost能更有效地縮小心肌梗死面積、減少無復(fù)流和主要心臟不良事件的發(fā)生。Skyschally等[17]發(fā)現(xiàn)對缺血198～411 min的患者實(shí)施IPost可獲得更好的心臟保護(hù)效果。

3 冠狀動(dòng)脈血流分級

Roubille等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)單盲對照研究共納入99例心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流分級為2～3級的STEMI患者，隨機(jī)分為IPost組與對照組。IPost組在罪犯病變處行直接支架術(shù)后1 min內(nèi)，繼續(xù)用球囊進(jìn)行4個(gè)周期的1 min充盈/1 min回縮后均恢復(fù)持久再灌注，而對照組僅行直接支架術(shù)。結(jié)果顯示，與對照組相比，IPost組心肌IS并未減少。Thuny等[2]的研究選擇了50例TIMI血流分級為0～1級的STEMI患者，隨機(jī)分為IPost組與試驗(yàn)組，對2組患者的處理與Roubille等[18]相同，之后利用心臟核磁共振成像對2組患者心肌IS及水腫程度進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)IPost組心肌IS、水腫程度及CK峰值水平較對照組均明顯下降，說明IPost對TIMI血流為0～1級的STEMI患者有顯著的心臟保護(hù)作用。上述研究表明冠狀動(dòng)脈血流狀況對IPost試驗(yàn)效果亦有一定影響。

4 伴隨疾病

大部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是在年輕健康的心臟中完成的，而臨床中多數(shù)患者都有心肌肥厚、高血壓、高脂血癥、糖尿病等伴隨疾病，這些因素都可能影響IPost的心臟保護(hù)作用。

Wagner等[19]發(fā)現(xiàn)，IPost可明顯減少血壓正常大鼠的心肌IS，對高血壓合并心肌肥厚的大鼠卻無效。Wu等[20]對血脂正常大鼠、高膽固醇血癥大鼠分別進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IPost可明顯減少前者的心肌IS及細(xì)胞凋亡數(shù)量，而對后者的心臟保護(hù)作用消失。因此需要進(jìn)一步研究IPost是否適用于高血壓、心肌肥厚、高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化患者。

張慶華等[21]選擇67例首發(fā)STEMI的患者(其中32例合并糖尿病，35例不合并糖尿病)，均于PCI術(shù)中實(shí)施IPost；對照組37例首發(fā)STEMI的患者行常規(guī)PCI。研究顯示與對照組相比，IPost組術(shù)后3個(gè)月左室射血分?jǐn)?shù)明顯升高，肌酸激酶及B型肌酸激酶同工酶峰值水平、嚴(yán)重心律失常和梗死后心絞痛的發(fā)生率、術(shù)后3個(gè)月左心室容積均降低。與不合并糖尿病的IPost組相比，上述各指標(biāo)在合并糖尿病的IPost組的改善程度較小。這一臨床研究證實(shí)IPost對心臟有保護(hù)作用，但對合并糖尿病的患者作用減弱。

5 藥物

多種藥物均可能通過改變細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響IPost的心臟保護(hù)作用[22]。Csont等[23]發(fā)現(xiàn)，IPost可明顯降低不耐受硝酸甘油大鼠的離體心臟梗死IS，而對耐受硝酸甘油大鼠離體心臟的保護(hù)作用消失。Fan等[24]研究表明，IPost對接受他汀類藥物短期治療(再灌注時(shí)給予阿托伐他汀50 μmol/L)的大鼠具有明顯的心臟保護(hù)作用，可顯著降低心肌IS、改善心臟功能；而對接受他汀類藥物長期治療(阿托伐他汀10 mg/kg/d，持續(xù)2周)的大鼠卻無此類作用。近年來引起廣泛關(guān)注的重組人腦利鈉肽等藥物后適應(yīng)也可起到一定的心臟保護(hù)作用[25]。因此需要進(jìn)一步研究藥物與IPost的相互作用及相關(guān)機(jī)制。

6 性別及年齡

IPost的心臟保護(hù)作用在不同性別、年齡的個(gè)體中亦有所差別。Somers 等[26]對小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)除循環(huán)次數(shù)外，年齡對IPost實(shí)驗(yàn)效果亦有一定影響，與14～16周的小鼠相比，IPost對18～20周的小鼠心臟保護(hù)作用更弱。Zhou等[12]的Meta分析表明IPost對年輕、男性患者的保護(hù)作用更為顯著。

7 展望

IPost的影響因素眾多，作用機(jī)制尚不完全明確，最佳實(shí)施方案亦無定論。在今后的研究中應(yīng)進(jìn)一步明確其機(jī)制，考慮到實(shí)施方案、患者自身狀況等因素的影響，制定出相對合理的實(shí)施方案。如果IPost的心臟保護(hù)作用能得到大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)并廣泛應(yīng)用于臨床，將會大大減少缺血再灌注損傷，更大程度地挽救瀕死心肌，使AMI患者獲得最大收益，為人類健康事業(yè)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。

1 Zhao ZQ,Corvera JS,Halkos ME,et al.Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,285(2):H579-H588.

2 Thuny F,Lairez O,Roubille F,et al.Post-Conditioning reduces infarct size and edema in patients with ST-Segment elevation myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(24):2175-2181.

3 Zhao CM,Yang XJ,Yang JH,et al.Effect of ischaemic postconditioning on recovery of left ventricular contractile function after acute myocardial infarction[J].J Internat Med Res,2012,40(3):1082-1088.

4 Kolettis TM,Vilaeti AD,Tsalikakis DG,et al.Effects of pre-and postconditioning on arrhythmogenesis in the in vivo rat model[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2013,18(4):376-385.

5 Mewton N,Thibault H,Roubille F,et al.Postconditioning attenuates no-reflow in STEMI patients[J].Basic Res Cardiol,2013,108(6):383-388.

6 Schwartz LM,Lagranha CJ.Ischemic postconditioning during reperfusion activates Akt and ERK without protecting against lethal myocardial ischemia-reperfusion injury in pigs[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,290(3):H1011-H1018.

7 Freixa X,Bellera N,Ortiz-Perez JT,et al.Ischaemic postconditioning revisited: lack of effects on infarct size following primary percutaneous coronary intervention[J].Eur Heart J,2012,33(1):103-112.

8 Hahn JY,Song YB,Kim EK,et al.Ischemic postconditioning during primary percutaneous coronary intervention the effects of postconditioning on myocardial reperfusion in patients with ST-Segment elevation myocardial infarction (POST) randomized trial[J].Circulation,2013,128(17):1889-1896.

9 Kin H,Zhao ZQ,Sun HY,et al.Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J].Cardiovasc Res,2004,62(1):74-85.

10 Yang XM,Proctor JB,Cui L,et al.Multiple, brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(5):1103-1110.

11 Staat P,Rioufol G,Piot C,et al.Postconditioning the human heart[J].Circulation,2005,112(14):2143-2148.

12 Zhou CH,Yao YT,Zheng Z,et al.Stenting technique, gender, and age are associated with cardioprotection by ischaemic postconditioning in primary coronary intervention: a systematic review of 10 randomized trials[J].Eur Heart J,2012,33(24):3070.

13 Iliodromitis EK,Georgiadis M,Cohen MV,et al.Protection from postconditioning depends on the number of short ischemic insults in anesthetized pigs[J].Basic Res Cardiol,2006,101(6):502-507.

14 Yetgin T,Magro M,Manintveld OC,et al.Impact of multiple balloon inflations during primary percutaneous coronary intervention on infarct size and long-term clinical outcomes in ST-segment elevation myocardial infarction: real-world postconditioning[J].Basic Res Cardiol,2014,109(2):403-412.

15 Zhang GM,Wang Y,Li TD,et al.Post-conditioning with gradually increased reperfusion provides better cardioprotection in rats[J].World J Emerg Med,2014,5(2):128-134.

16 楊偉,金惠根,劉宗軍,等.急性心肌梗死不同時(shí)間窗缺血后適應(yīng)對急診冠狀動(dòng)脈介入治療療效的影響[J].上海醫(yī)學(xué),2008,31(10):694-699.

17 Skyschally A,Van Caster P,Iliodromitis EK,et al.Ischemic postconditioning: experimental models and protocol algorithms[J].Basic Res Cardiol,2009,104(5):469-483.

18 Roubille F,Mewton N,Elbaz M,et al.No post-conditioning in the human heart with thrombolysis in myocardial infarction flow 2-3 on admission[J].Eur Heart J,2014,35(25):1675.

19 Wagner C,Ebner B,Tillack D,et al.Cardioprotection by ischemic postconditioning is abrogated in hypertrophied myocardium of spontaneously hypertensive rats[J].J Cardiovasc Pharmacol,2013,61(1):35-41.

20 Wu N,Zhang XW,Guan YE,et al.Hypercholesterolemia abrogates the cardioprotection of ischemic postconditioning in isolated rat heart: roles of glycogen synthase kinase-3 beta and the mitochondrial permeability transition pore[J].Cell Biochem Biophys,2014,69(1):123-130.

21 張慶華,閆華,李莉,等.缺血后適應(yīng)對急性心肌梗死合并糖尿病患者臨床及預(yù)后的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(2):142-144.

22 Ferdinandy P,Hausenloy DJ,Heusch G,et al.Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning[J].Pharmacol Rev,2014,66(4):1142-1174.

23 Csont T,Fekete V,Murlasits Z,et al.Myocardial postconditioning is lost in vascular nitrate tolerance[J].Cardiovasc Res,2012,93(1):S72.

24 Fan Y,Yang SS,Cao Y,et al.Comparison of cardioprotective efficacy resulting from a combination of atorvastatin and ischaemic postconditioning in diabetic and non-diabetic rat models[J].Heart,2012,98(2):E90.

25 Hu G,Huang X,Zhang K,et al.Anti-inflammatory effect of B-type natriuretic peptide postconditioning during myocardial ischemia-reperfusion:involvement of PI3K/Akt signaling pathway[J].Inflammation,2014,37(5):1669-1674.

26 Somers SJ,Lacerda L,Opie L,et al.Age, genetic characteristics and number of cycles are critical factors to consider for successful protection of the murine heart with postconditioning[J].Physiological Research,2011,60(6):971-974.

050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管二科

姜志安，Email：doctorjiangzhian@163.com

2014-12-29)