基于神經血管單元黃精及其提取物的藥理學研究進展

晁斌　黃世敬

[摘要] 神經血管單元作為神經系統(tǒng)結構和功能的基本單位，是現代藥理學在神經系統(tǒng)方面研究的重點方向，為進一步明確黃精及其提取物在神經血管單元方面的藥理作用，本文通過綜合分析黃精及其提取物在神經血管單元方面的相關文獻，發(fā)現黃精及其提取物通過調控神經細胞的凋亡、抗氧化、改善神經血管單元各部分的微結構并誘導生長因子的分泌以影響神經系統(tǒng)的結構和功能，從而維持著腦組織微環(huán)境的穩(wěn)定以治療相關神經系統(tǒng)疾病，因此，黃精及其提取物在治療神經系統(tǒng)疾病可能具有潛在作用。

[關鍵詞] 黃精;提取物;藥理;神經血管單元

[中圖分類號] R284.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）06（c）-0030-04

Advance in pharmacological studies of Polygonati Rhizoma and its extract based on neurovascular unit

CHAO Bin ? HUANG Shijing

Research and Development Center of Traditional Chinese Medicine， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing ? 100053， China

[Abstract] As the basic unit of structure and function of nervous system， neurovascular unit is an important aspect in the research of modern pharmacology of nervous system. In order to further understand the pharmacological effects of Polygonati Rhizoma and its extract on neurovascular unit， articles about the pharmacological effects of Polygonati Rhizoma on neurovascular unit are analyzed comprehensively. It is found that Polygonati Rhizoma and its extract affect the structure and function of the nervous system by regulating the apoptosis of nerve cells， anti-oxidation， improving the microstructure of each part of neurovascular unit and inducing the secretion of growth factors. So Polygonati Rhizoma may have the capacity for maintaining the stalibity of microenvironment of brain. Therefore， the application of Polygonati Rhizoma and its extracts may play a potential role in the treatment of nervous system diseases.

[Key words] Polygonati Rhizoma; Extract; Pharmacology; Neurovascular unit

黃精（Polygonati Rhizoma）為百合科黃精屬，黃精、多花黃精和滇黃精的干燥根莖，具有補腎益精、滋陰潤燥的功效。《本草綱目》記載，黃精可“補諸虛、止寒熱、填精髓”，為“血氣雙補之王”，是一種藥食同源性植物。黃精含有糖類、甾體皂苷、黃酮及蒽醌類化合物等多種化學成分，糖類和甾體皂苷類為其主要藥效成分。糖類中黃精多糖是主要活性成分之一[1]，不同種屬的黃精中黃精多糖的含量不同，其中多花黃精的含量最高，但在種植品中滇黃精的含量最高[2]。甾體皂苷在黃精中的種類比較多，目前共分離出75種甾體皂苷[3]。神經系統(tǒng)疾病是危害人類健康的常見病和多發(fā)病，是人類致殘和致死的常見原因之一，并給社會和家庭帶來嚴重的負擔。神經血管單元是神經系統(tǒng)的基本結構和功能單位，因此，針對神經血管單元進行相關的藥物研發(fā)可以為中樞神經系統(tǒng)疾病的防治提供新的機遇。綜合近年的藥理學研究發(fā)現，黃精及其提取物在修復損傷的神經細胞的多個環(huán)節(jié)中起作用，同時對膠質細胞和血管內皮細胞也有一定的影響。因此，本文對于黃精及其提取物在神經血管單元方面的藥理作用進行綜述。

1 黃精與神經血管單元的作用

1.1 對相關凋亡基因的影響

凋亡是細胞程序性的自我破壞和死亡，可以避免造成機體自身的損害。B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）等為抑制細胞凋亡基因，而B淋巴細胞瘤-2基因相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated protein，Bax）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate-specific proteinase-3，Caspase-3）等為促細胞凋亡基因。在神經系統(tǒng)的凋亡過程中，Bcl-2家族是必不可少的，Bcl-2/Bax比值的變化決定了細胞是否會發(fā)生凋亡。胡國柱等[4]研究發(fā)現黃精多糖能顯著降低缺氧復氧培養(yǎng)誘導的神經細胞凋亡率，增加缺氧神經細胞Bcl-2蛋白的表達，減少Bax蛋白表達，提高Bcl-2/Bax比值以避免缺氧的神經細胞凋亡。當中樞神經系統(tǒng)形成大量的自由基時，也可以導致神經細胞的壞死或凋亡[5]。黃精及其活性成分之一黃精多糖對自由基損傷具有明顯的抵抗作用，說明黃精及黃精多糖可能具有抗神經細胞凋亡的作用[6]。此外，黃精能夠提高細胞Na+-K+-ATP酶的活性，從而使機體細胞Na+-K+-ATP酶功能免遭破壞，當神經細胞Na+-K+-ATP酶的活性降低，導致能量代謝紊亂，進而使神經細胞凋亡，這也提示黃精可能具有抗神經細胞凋亡的作用[7]。人及動物的神經細胞在凋亡過程中會伴隨端粒酶活性的下降，因此抑制染色體末端的端?？s短及其酶的活性下降，可以使神經細胞免于凋亡[8]。研究證實黃精能明顯提高小鼠腦組織的端粒酶活性，推測黃精可能具有抗神經細胞凋亡的作用[9]。黃精多糖對抗β-淀粉樣多肽（25-35）[Amyloid-beta（25-35）peptide，Aβ（25-35）]誘導的PC12細胞凋亡的保護作用與磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidyl inositol-3-kinase/Protein kinase B，PI3K/PKB）信號通路的增強有關，預處理的黃精多糖能顯著減少細胞死亡和Aβ（25-35）引起的Bax/Bcl-2比例升高[10]。此外，Zhang等[11]研究表明在PC12細胞中黃精多糖顯著抑制Aβ（25-35）誘導的Caspase-3的激活，并增強Akt蛋白的磷酸化水平，使用PI3K抑制劑預處理完全廢除了黃精多糖對細胞抵抗Aβ（25-35）誘導的神經細胞凋亡的保護作用。在微結構上也有證據表明黃精及其提取物具有改善凋亡的作用，易玉新等[12-13]研究證實Aβ（25-35）所致的阿爾茨海默病模型可以使SD大鼠錐體細胞層明顯減少，細胞變小、排列稀疏且不規(guī)則，可見核固縮、細胞空泡樣變性等病理改變，而黃精多糖可顯著改善模型大鼠的海馬病理改變，說明注射Aβ（25-35）的大鼠海馬組織細胞出現明顯的細胞凋亡，黃精多糖的干預使海馬組織細胞凋亡數量明顯減少，推測黃精多糖可顯著改善阿爾茨海默模型大鼠海馬細胞的凋亡來改善其病理結構。

1.2 抗氧化作用

機體的抗氧化防御體系有酶促與非酶促反應系統(tǒng)，酶促反應系統(tǒng)主要由超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及總抗氧化能力（T-AOC）等一些酶類組成，而非酶促體系主要由維生素、氨基酸和金屬蛋白質組成。SOD作為氧自由基的清除劑，能夠有效地清除超氧陰離子自由基，使細胞免受損傷。丙二醛（MDA）是衡量機體自由基及損傷程度的敏感指標。黃精及其多糖能通過提高線粒體抗氧化的活性，降低線粒體內過氧化氫和MDA含量，對線粒體有保護作用，并降低腦缺血再灌注損傷大鼠血漿MDA的生成和血漿總鈣含量來減輕腦水腫的程度，同時能清除自由基和超氧陰離子，達到抗氧化損傷的作用[14]。王玉勤等[15]在小鼠力竭實驗中證實黃精多糖高劑量組腦組織MDA含量明顯低于對照組和低劑量組，而腦組織中SOD、GSH-Px和T-AOC的活性明顯增高，說明黃精多糖在抑制腦組織過氧化和抑制氧化酶活性降低等方面具有積極的作用。韋素珍等[16]將老齡小鼠隨機分為黃精提取液高、中、低劑量組和生理鹽水對照組，連續(xù)灌胃21 d后檢測其心、腦組織中SOD及MDA含量，黃精提取液中、低劑量組SOD含量均較對照組明顯升高，低劑量組變化是最明顯的，而高劑量組腦組織中SOD含量升高不明顯;黃精提取液高、中、低三組中MDA含量與對照組相比均降低，其中中劑量組比較明顯。楊華杰等[17]在對小鼠抗疲勞和抗氧化實驗中證實黃精生品的SOD最高，并且與空白組對比有明顯差異;炆制的黃精SOD較空白組有所提高，但不具有統(tǒng)計學意義;九蒸九曬所制的黃精和酒制黃精的SOD活力較空白組降低，可能與黃精總多糖的含量多少有關，由于經過各種不同的方式加工后，黃精多糖的含量降低，因此可以推測多糖能夠提高小鼠SOD的活力，降低MDA的水平。

1.3 對血管的作用

腦部的血管為神經系統(tǒng)中各種細胞提供氧氣及營養(yǎng)物質，并引導神經系統(tǒng)中各種細胞對局部的變化做出合適的應答。缺血缺氧對腦血管的影響是十分顯著的，無論是從結構還是功能上。在結構方面主要表現在毛細血管超微結構上的改變，趙小貞等[18]研究發(fā)現，當雙側頸總動脈結扎后，大鼠毛細血管內皮細胞中的線粒體結構變得模糊，毛細血管的基底膜局部增厚，密度不均勻，基膜外突起腫脹，內容物減少甚至消失，而服用黃精口服液的大鼠基底膜輪廓清楚，密度均勻，內皮細胞內線粒體病變明顯減輕。Yang等[19]研究認為黃精多糖更傾向于通過改善動脈形態(tài)保護內皮細胞免受過氧化氫誘導的損傷和凋亡的影響。血管在神經血管單元中的功能的一個重要體現是通過是神經細胞與內皮細胞之間的相互作用呈現的，而神經生長因子（BDNF）是其相互作用重要的紐帶。BDNF主要由星形膠質細胞與內皮細胞分泌的多種營養(yǎng)因子中的一種，是中樞神經系統(tǒng)中最豐富的神經營養(yǎng)因子之一，在神經生長、分化、凋亡、突觸可塑性等方面發(fā)揮著重要作用[20];血管內皮細胞的缺血缺氧可以激活血管內皮生長因子信號通路，血管內皮生長因子誘導內皮細胞產生BDNF，從而影響神經系統(tǒng)的結構和功能[21]。BDNF的功能是通過與其特異性受體酪氨酸激酶B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）受體的結合，使其磷酸化，繼而啟動相關的級聯(lián)反應。祝凌麗等[22]將48只大鼠分為正常組、模型組、氟西汀組及黃精皂苷低、中、高劑量組，測定海馬和大腦皮層中的BDNF及TrkB的表達，顯示模型組海馬、大腦皮層中BDNF、TrkB陽性細胞數目少于正常組和黃精皂苷低、中、高劑量組，說明黃精皂苷能有效抑制慢性應激模型大鼠海馬和大腦皮層神經元BDNF和TrkB表達量的降低。

1.4 對神經元的作用

神經元是大腦的基本單位，其不同于其他細胞的一個重要的方面就是在分化后不能分裂，因此，通常成年后哺乳動物中樞神經系統(tǒng)中的神經元在被損毀后，不能自我修復，亦不能被替換。神經元功能活動的失常引起微循環(huán)的障礙，而局部血流量減少導致神經元結構和功能的進一步損傷甚或死亡[23]。唐偉等[24]研究顯示黃精多糖能明顯緩解慢性腦缺血大鼠前額皮質和海馬區(qū)內神經元減少的情況，并能夠明顯改善大腦皮層、海馬CA1區(qū)神經細胞超微結構的損傷，從而減輕慢性腦缺血對相關功能的影響。王威等[25]研究發(fā)現缺血缺氧組大鼠的前額皮質和海馬區(qū)神經元內尼氏體陽性神經元明顯減少，染色較淺，而黃精多糖組大鼠尼氏體陽性神經元數目明顯多于模型組，由此可見，黃精對于神經元損傷的改善十分明顯。

1.5 對膠質細胞的作用

神經系統(tǒng)中的膠質細胞主要包括星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞，星形膠質細胞是神經系統(tǒng)內數量最多、分布最廣的膠質細胞。星形膠質細胞可以調節(jié)神經系統(tǒng)發(fā)育和突觸之間神經遞質的傳遞，同時在神經組織的修復與再生中也有重要的作用。在正常的情況下，星形膠質細胞的細胞核多呈圓形或橢圓形，且其周圍的間隙較窄，細胞核內的常染色質比較細小且分散，異染色質相對較少，星形膠質細胞的胞質清晰而透亮，且含有膠質絲，但細胞器比較少[26]。大腦缺血缺氧損傷可導致星形膠質細胞釋放一些毒性物質參與神經系統(tǒng)疾病的病理過程，并改變膠質細胞的微結構，而黃精能夠改善這種微結構的變化，進而改善膠質細胞的功能。趙小貞等[27]研究證實腦組織缺血缺氧導致星形膠質細胞腫脹，并有大量的溶酶體在細胞的胞體內形成，而服用黃精口服液后，星形膠質細胞僅突起有輕度的水腫，局部的星形膠質細胞增多，經推測黃精口服液可能是抑制了星形膠質細胞的過度活化，減少終足水腫，促進膠質細胞、神經細胞和血管內皮細胞之間的相互作用，改善了微循環(huán)，提高腦部的血液供應。

1.6 對神經遞質的作用

在中樞神經系統(tǒng)中，突觸之間信息傳遞最重要的方式是化學傳遞，神經遞質是其重要的載體。神經遞質是在神經元內合成的，通過突觸前膜釋放，與突觸后膜相應的受體結合以發(fā)揮作用。中樞神經系統(tǒng)中的神經遞質主要包括生物原胺類、氨基酸類和肽類等，而黃精及其提取物對于神經遞質的調控作用主要集中在乙酰膽堿和單胺類神經遞質上。煙堿樣乙酰膽堿受體是目前認為黃精及其提取物作用更密切的受體，未小明等[28]將阿爾茨海默病大鼠隨機分為模型組、黃精水煎劑低劑量組和高劑量組，并以生理鹽水作為對照組，連續(xù)6周后，檢測大鼠前額葉皮質和海馬α7-煙堿樣乙酰膽堿受體（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）的表達發(fā)現，模型組大鼠前額葉皮質和海馬α7nAChR表達水平較對照組明顯下調，低劑量組、高劑量組α7nAChR表達水平較模型組明顯升高，高劑量組α7nAChR 表達水平較低劑量組升高。單胺受體中的5-羥色胺受體及多巴胺受體是黃精及其提取物目前研究比較多的，李明[29]將大鼠分為安靜組、運動組和黃精多糖大、中、小劑量組，連續(xù)4周后，測定腦組織中5-羥色胺和多巴胺的含量，長時間的運動可以導致5-羥色胺增加而多巴胺的含量則下降，黃精多糖組則能降低5-羥色胺的含量，并升高多巴胺的含量，且二者的改善隨著劑量的增加而增強。田允等[30]研究證實黃精水煎劑組帕金森小鼠的黑質-紋狀體多巴胺的含量高于模型組。

2 小結

神經血管單元主要是由微血管內皮、神經元和神經膠質細胞共同組成的，神經系統(tǒng)中血管和神經之間存在著相互協(xié)調的關系，即血管為神經細胞提供代謝需要的物質，并誘導神經細胞對局部環(huán)境做出適當的應答，神經細胞則可以調節(jié)血管的功能以增強其對局部環(huán)境的適應性。腦栓塞、血管性癡呆等神經系統(tǒng)疾病的產生可以破壞血管和神經之間的關系，產生一系列病理變化，導致神經元的進一步損傷。黃精及其提取物可以通過抗凋亡、抗氧化自由基、調節(jié)神經遞質的多寡進行調控與保護，從而改善神經血管單元，但其具體的調控機制尚需進一步研究，且實驗多為小樣本，不具有代表性，而黃精及其提取物對神經血管單元的作用缺乏臨床實驗的驗證，同時尚未確定黃精中對神經血管單元有作用的具體的單體成分，因此，需要更多的動物實驗和臨床實驗來進一步闡釋黃精及其提取物對神經血管單元的作用及機制，以期在黃精治療神經性系統(tǒng)疾病方面提供新的思路。

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