建立以患者為中心的個(gè)體化血糖管理策略

潘鋒

由北京大學(xué)糖尿病中心等主辦的第15屆“2019北大糖尿病論壇”5月10日至11日在北京舉行。本次大會(huì)的主題是“糖尿病精準(zhǔn)診治”，與會(huì)的中外專家深入探討了糖尿病及其并發(fā)癥精準(zhǔn)診斷和治療相關(guān)問(wèn)題，并展望了未來(lái)糖尿病精準(zhǔn)診療發(fā)展趨勢(shì)。血糖檢測(cè)和監(jiān)測(cè)是糖尿病防控的重要一環(huán)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)候任主任委員、北京醫(yī)院/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任郭立新教授應(yīng)邀在論壇上介紹了糖尿病監(jiān)測(cè)研究和臨床應(yīng)用最新進(jìn)展。郭立新教授強(qiáng)調(diào)血糖變異與多種糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，合理密集的血糖監(jiān)測(cè)、以患者為中心的個(gè)體化血糖管理將有助于更好地指導(dǎo)臨床用藥，評(píng)估治療效果，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。

傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)存在一定局限性

郭立新教授說(shuō)，血糖是最基本的糖尿病監(jiān)測(cè)指標(biāo)，通過(guò)血糖監(jiān)測(cè)可以判斷與掌握病情控制程度和療效，并及時(shí)調(diào)整治療方案，從而獲得最佳血糖控制。血糖監(jiān)測(cè)也是關(guān)注糖尿病并發(fā)癥、尤其是急性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要手段，對(duì)于改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命和方便患者自我管理都有著十分重要的意義，因此血糖和基于血糖的糖耐量試驗(yàn)一直是診斷糖尿病的基本標(biāo)準(zhǔn)。郭立新教授強(qiáng)調(diào)，飲食控制、運(yùn)動(dòng)、藥物治療等都會(huì)隨時(shí)影響血糖值，有時(shí)雖然患者自我感覺(jué)良好，但血糖值水平可能已處于危險(xiǎn)區(qū)間，通過(guò)血糖監(jiān)測(cè)可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖值是否正?；蛱幱谖ｋU(xiǎn)區(qū)間，血糖監(jiān)測(cè)的點(diǎn)越多，越有可能早期發(fā)現(xiàn)血糖異常變化。有研究顯示，定期自我血糖監(jiān)測(cè)和良好的血糖控制可有效減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生，使糖尿病視網(wǎng)膜病變減少76%，糖尿病腎病減少50%，糖尿病神經(jīng)病變減少60%，糖尿病心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)減少41%。在糖尿病管理“五駕馬車”中，血糖監(jiān)測(cè)是其中的一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。

郭立新教授強(qiáng)調(diào)，傳統(tǒng)自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）還存在一定的局限性，難以滿足個(gè)體化血糖管理需求。如末梢血血糖難以發(fā)現(xiàn)餐后高血糖，難以發(fā)現(xiàn)夜間低血糖，難以發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性低血糖，患者依從性低。糖化血紅蛋白（HbA1c）表示的是一定時(shí)間內(nèi)的一個(gè)平均血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，多項(xiàng)大型流行病學(xué)研究表明HbA1c大于7%與心血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)，HbA1c水平降低2型糖尿病并發(fā)癥也相應(yīng)減少。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c每降低1%，微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低35%。盡管目前眾多的2型糖尿病管理指南都建議將HbA1c作為長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，但HbA1c無(wú)法評(píng)估血糖波動(dòng)情況，無(wú)法評(píng)估低血糖，無(wú)法區(qū)分空腹、餐前和餐后血糖。2017年的一項(xiàng)研究顯示，當(dāng)HbA1c為8%時(shí)，患者的平均血糖范圍在6.11%至11.94 mmol/L之間。另外，即使HbA1c和平均血糖水平都相同，不同患者的血糖譜差異也很大，從而造成不同的臨床結(jié)局。HbA1c達(dá)標(biāo)患者中低血糖隱患也可能很高，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）研究顯示，HbA1c小于7%的患者中，70%的患者在26周內(nèi)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重低血糖。此外，許多常見(jiàn)的臨床情況如尿毒癥、血液透析、溶血性貧血、懷孕、酒精、血紅蛋白病、阿司匹林、持續(xù)性胎兒血紅蛋白綜合征等，都會(huì)影響HbA1c準(zhǔn)確性，導(dǎo)致HbA1c無(wú)法為臨床治療方案調(diào)整提供指導(dǎo)，因此需要建立以患者為中心的個(gè)體化血糖管理策略，在關(guān)注HbA1c的基礎(chǔ)上“超越HbA1c”。“超越HbA1c”意味著從僅以HbA1c作為衡量血糖管理的指標(biāo)，轉(zhuǎn)變?yōu)閮H將HbA1c作為血糖衡量指標(biāo)之一。

TIR可作為血糖評(píng)估指標(biāo)

郭立新教授介紹，“超越HbA1c”有5個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，包括超出目標(biāo)范圍時(shí)間（TOR）、目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）、平均傳感器葡萄糖，變異系數(shù)（CV）、低血糖強(qiáng)度和高血糖強(qiáng)度等，其中TIR可作為評(píng)估短期血糖控制的關(guān)鍵指標(biāo)之一。TIR是指葡萄糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間，通常將目標(biāo)范圍設(shè)定為3.9% mmol/L至10 mmol/L或3.9%mmol/L至7.8 mmol/L，但TIR并不能充分評(píng)估患者整體血糖控制情況，還需要對(duì)低于或高于目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間進(jìn)行測(cè)定。國(guó)際共識(shí)提出將TIR，低血糖時(shí)間占比，高血糖時(shí)間占比作為評(píng)估短期血糖控制的關(guān)鍵衍生指標(biāo)。TIR現(xiàn)已成為國(guó)外1型糖尿病共識(shí)推薦的臨床結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)之一，2017年美國(guó)多家學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的1型糖尿病共識(shí)明確指出，TIR是常用臨床結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)之一，并給出了明確定義。

郭立新教授介紹，TIR與HbA1c之間存在線性關(guān)系，TIR的重要性不低于HbA1c，一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者的在線調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TIR對(duì)患者日常生活具有“重大影響”。在2型糖尿病患者中，TIR與HbA1c的影響力相當(dāng)。TIR已成為患者優(yōu)先考慮并可用于定量評(píng)估治療效果的參數(shù)。此外，TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。TIR越短意味著血糖波動(dòng)越大，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率越高。有研究者評(píng)估了1440例糖尿病患者目標(biāo)范圍3.9 mmol/L至10 mmol/L內(nèi)時(shí)間，與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和進(jìn)展以及微量白蛋白尿發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示，TIR平均每下降10%，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加64%。另有研究發(fā)現(xiàn)，TIR與任何階段糖尿病視網(wǎng)膜病變之間存在顯著相關(guān)性。此外，TIR與微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，TIR越短，微量白蛋白尿發(fā)生率越高，TIR平均每下降10%，微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%。對(duì)于合并心臟疾病的糖尿病患者，TIR更高的患者術(shù)前房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，術(shù)后住院時(shí)間或治療時(shí)間更短。TIR增加，高血糖或低血糖時(shí)間占比顯著減少，血糖波動(dòng)減少，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少。TIR、低血糖時(shí)間占比和高血糖時(shí)間占比數(shù)據(jù)簡(jiǎn)單明了，容易計(jì)算和理解。

郭立新教授說(shuō)，血糖是糖尿病患者管理的重要依據(jù)，只有及時(shí)了解血糖變化，才能真正實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化血糖管理。2012年ADA/EASD共識(shí)首次明確提出“以患者為中心的2型糖尿病高血糖管理方案”，2018年ADA/EASD共識(shí)進(jìn)一步深化，提出了“以患者為中心的血糖管理流程”。血糖監(jiān)測(cè)是以患者為中心的個(gè)體化血糖管理的關(guān)鍵，需要提供除HbA1c以外的其他終點(diǎn)結(jié)果，如低血糖事件等以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，同時(shí)還需要評(píng)估治療期間的代謝指標(biāo)，如體重、血脂和血壓以及血糖波動(dòng)等的影響和危害。及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖和避免低血糖是實(shí)現(xiàn)血糖良好管理的重要步驟。以患者為中心的個(gè)體化血糖管理的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)相對(duì)長(zhǎng)期的HbA1c達(dá)標(biāo)，減少血糖波動(dòng)和避免低血糖。

郭立新教授強(qiáng)調(diào)，以患者為中心的個(gè)體化血糖管理需要更全面的血糖監(jiān)測(cè)工具，以便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)高血糖或低血糖，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)及波動(dòng)規(guī)律，從而指導(dǎo)臨床用藥，評(píng)估治療效果，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。近30年來(lái)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)不斷取得進(jìn)步，科技發(fā)展使持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)成為可能，1990年回顧式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)問(wèn)世，2000年實(shí)時(shí)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)開(kāi)始得到應(yīng)用，2010年掃描式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)（FGM）問(wèn)世，F(xiàn)GM可根據(jù)需要隨時(shí)讀取數(shù)據(jù)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的有效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)獲認(rèn)可

郭立新教授說(shuō)，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)符合血糖管理新理念，開(kāi)啟了血糖監(jiān)測(cè)新方式，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)可提供包括TIR在內(nèi)的多個(gè)重要指標(biāo)，包括平均血糖、日間血糖波動(dòng)、低血糖時(shí)間占比或高血糖時(shí)間占比、預(yù)估HbA1c、干預(yù)后血糖變化、血糖日趨勢(shì)圖、每日葡萄糖總結(jié)和葡萄糖波動(dòng)趨勢(shì)解析等，為臨床治療方案調(diào)整提供依據(jù)。目前，多個(gè)國(guó)際國(guó)內(nèi)的指南或?qū)＜夜沧R(shí)均認(rèn)可持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)具備臨床決策和研究?jī)r(jià)值。

《中國(guó)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南》2009年版、2012年版和2017年版都強(qiáng)調(diào)，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)是SMBG方法的有效補(bǔ)充。2010年AACE《關(guān)于持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的專家共識(shí)》認(rèn)為，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)是SMBG方法的輔助。2011年10月ENDO《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南》認(rèn)為，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)是SMBG方法的有效補(bǔ)充。2016年AACE/ACE《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用共識(shí)》，擴(kuò)大了CGM的使用范圍。2018年在法國(guó)發(fā)布的《CGM的實(shí)際實(shí)施，教育和解釋指南》中，對(duì)于正在接受胰島素強(qiáng)化治療的成人及兒童1型糖尿病或2型糖尿病患者，推薦FGM可替代SMBG作為自我監(jiān)測(cè)手段。2018年加拿大發(fā)布《臨床實(shí)踐指南》認(rèn)為，F(xiàn)GM血糖監(jiān)測(cè)是有效的輔助手段。2017年《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)》國(guó)際共識(shí)指出，CGM監(jiān)測(cè)效果優(yōu)于SMBG。2017年ADA和EASD聯(lián)合發(fā)布《加強(qiáng)CGM系統(tǒng)的臨床上應(yīng)用和價(jià)值》，認(rèn)為CGM使更多糖尿病患者改善了生活質(zhì)量和健康結(jié)果。2019年ADA指南推薦對(duì)需要頻繁血糖監(jiān)測(cè)的成人糖尿病患者，F(xiàn)GM可替代SMBG作為常用監(jiān)測(cè)手段。

《中國(guó)掃描式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2018年）》認(rèn)為，F(xiàn)GM在臨床應(yīng)用中具有顯著優(yōu)勢(shì)。FGM可供醫(yī)護(hù)專業(yè)人員對(duì)糖尿病患者進(jìn)行院內(nèi)管理以及患者進(jìn)行自我血糖管理，適用于廣大糖尿病患者。有研究表明，兒童1型糖尿病使用FGM明顯獲益，建議4歲以上兒童1型糖尿病患者在醫(yī)生指導(dǎo)下和監(jiān)護(hù)人的嚴(yán)密關(guān)注下佩戴使用。對(duì)需要胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者，以及在SMBG指導(dǎo)下使用降糖治療的2型糖尿病患者但仍出現(xiàn)無(wú)法解釋的嚴(yán)重低血糖或反復(fù)低血糖等情況的患者，F(xiàn)GM同樣適用。中國(guó)專家共識(shí)推薦FGM的臨床應(yīng)用適應(yīng)證包括：妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠，圍術(shù)期胰島素治療患者，其他特殊類型糖尿病或伴有血糖變化的內(nèi)分泌疾病等。

郭立新教授說(shuō)，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)還是一項(xiàng)很有效的研究工具，糖尿病治療領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)或國(guó)際指南都認(rèn)可CGM指標(biāo)及其數(shù)據(jù)具備臨床決策與研究?jī)r(jià)值。2019年ADA指南首次引用了來(lái)自中國(guó)人群的FGM的研究數(shù)據(jù)，在中國(guó)進(jìn)行的FGM研究中，平均相對(duì)誤差絕對(duì)值（MARD）小于10%，達(dá)到了替代點(diǎn)血糖的標(biāo)準(zhǔn)。ADA指南認(rèn)為，對(duì)于有1型糖尿病的兒童或青少年，無(wú)論是每日多次胰島素注射或持續(xù)皮下胰島素輸入，都應(yīng)考慮實(shí)時(shí)葡萄糖監(jiān)測(cè)作為幫助改善血糖控制和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的額外工具。目前持續(xù)性葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)趨于成熟，美國(guó)FDA 等機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)多個(gè)持續(xù)性葡萄糖監(jiān)測(cè)產(chǎn)品上市。

技術(shù)有待進(jìn)一步完善

郭立新教授說(shuō)，F(xiàn)GM正在逐漸得到認(rèn)可，使用人群逐年增加，F(xiàn)GM為患者帶來(lái)了更好的體驗(yàn)。37%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)后實(shí)現(xiàn)了比SMBG更好的血糖控制，22%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)后，降低了低血糖事件發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度，52%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)后改善了心理健康，81%的患者在使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)后獲得了更輕松舒適的睡眠，F(xiàn)GM顯著降低青少年兒童1型糖尿病患者HbA1c。IMPACT研究中，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)減少了成人1型糖尿病的低血糖和高血糖發(fā)生時(shí)間，使用瞬感掃描式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，低血糖時(shí)間立即下降并維持至試驗(yàn)結(jié)束，F(xiàn)GM組高血糖時(shí)間減少。IMPACT研究還顯示持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)可改善成人1型糖尿病患者血糖波動(dòng)，另外來(lái)自日本的一項(xiàng)研究顯示，使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)可顯著改善糖尿病患者心理健康，明顯提升治療滿意度。

郭立新教授認(rèn)為，持續(xù)性葡萄糖監(jiān)測(cè)還存在一些有待改進(jìn)的問(wèn)題。以血糖監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確性為例，SMBG系統(tǒng)是以傳統(tǒng)便攜式血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)血糖監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確度和精密度都有嚴(yán)格規(guī)定。但持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)傳感器目前缺乏國(guó)際公認(rèn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有待通過(guò)建立標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范組織間液中葡萄糖監(jiān)測(cè)傳感器的準(zhǔn)確性。另外，CGM檢測(cè)的是真實(shí)組織間液中的葡萄糖濃度曲線，使用MARD來(lái)評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性，MARD描述的是兩條曲線形態(tài)的近似程度，允許在個(gè)別點(diǎn)值上存在較大差異，臨床使用時(shí)重點(diǎn)看曲線趨勢(shì)。而傳統(tǒng)的血糖管理標(biāo)準(zhǔn)是以靜脈血糖的生化檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為參照建立的，比如空腹血糖6.9 mmol/L，是一個(gè)點(diǎn)血糖的概念，并不適合持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)是線性血糖的概念，未來(lái)還需建立線性血糖診療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。造成持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)誤差可能的原因是，F(xiàn)GM存在延后效應(yīng)，外周血變化引起末梢血的變化相對(duì)迅速，而末梢血引起組織間液的變化比較慢。另外，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)使用的傳感器由于受到體內(nèi)蛋白包裹以及生物電作用，使得靈敏度存在漂移，需要每日校準(zhǔn)，同時(shí)使用前24小時(shí)還存在探頭浸潤(rùn)適應(yīng)的過(guò)程等問(wèn)題。通過(guò)技術(shù)改進(jìn)已有部分產(chǎn)品可在工廠完成校準(zhǔn)，佩戴過(guò)程中以及保質(zhì)期內(nèi)均不用校準(zhǔn)就能保持穩(wěn)定。

郭立新教授說(shuō)，組織間液葡萄糖監(jiān)測(cè)與傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)各有優(yōu)缺點(diǎn)，暫時(shí)難以完全相互替代。對(duì)于糖尿病的監(jiān)控和治療方案的調(diào)整，組織間液葡萄糖監(jiān)測(cè)更有優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于了解某一點(diǎn)的確切外周血糖值，尤其是血糖變化劇烈時(shí)指末梢血糖可能更有意義。組織間液葡萄糖監(jiān)測(cè)相對(duì)較貴，需要他人幫助安裝且獲得完整數(shù)據(jù)，讀取并真正理解含義也需要技巧。點(diǎn)血糖雖然數(shù)據(jù)少，但價(jià)格相對(duì)經(jīng)濟(jì)便宜，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，數(shù)據(jù)直觀明了。郭立新教授表示，血糖變異、HbA1c變異性與大血管事件、腎臟并發(fā)癥、認(rèn)知障礙及死亡風(fēng)險(xiǎn)等顯著相關(guān)。血糖與HbA1c檢測(cè)和監(jiān)測(cè)在糖尿病診斷和治療方案調(diào)整中非常重要，聯(lián)合血糖與HbA1c檢測(cè)有利于彌補(bǔ)各自缺陷。一直以來(lái)HbA1c都是糖尿病管理的金標(biāo)準(zhǔn)，但HbA1c仍存在一定局限性。TIR作為評(píng)估短期血糖控制的參數(shù)，與HbA1c之間存在相關(guān)性，與糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性，改善TIR有助改善患者臨床結(jié)局。合理密集的血糖監(jiān)測(cè)，相較單純的血糖實(shí)際測(cè)量數(shù)值可能更為重要。