三級(jí)婦產(chǎn)專科醫(yī)院羊水栓塞13例診治及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

任明保，張亞偉，王寶俊，劉 野，陳國(guó)昌

羊水栓塞(amniotic fluid embolism, AFE)是指分娩過(guò)程中，以及在產(chǎn)后短時(shí)間內(nèi)，羊水有形物質(zhì)突然進(jìn)入母體循環(huán)引起的一系列嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦生命的分娩并發(fā)癥，主要包括過(guò)敏性休克、呼吸及循環(huán)功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、腎衰竭甚至猝死等臨床綜合征群，由于過(guò)敏反應(yīng)是AFE發(fā)生的最主要和可能的機(jī)制，因此也曾被命名為“妊娠過(guò)敏反應(yīng)綜合征”[1]、類過(guò)敏炎性反應(yīng)(anaphylactoid inflammatory mechanism)[2]以及類似全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)[3]等。目前，AFE在發(fā)病機(jī)制、疾病診斷、藥物治療、生命體征挽救等各個(gè)環(huán)節(jié)尚缺乏統(tǒng)一的意見，目前比較一致的意見是AFE的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷，而上述的臨床表現(xiàn)又多樣而復(fù)雜，造成了AFE的診斷混亂及疾病發(fā)生率有較大差異，現(xiàn)有數(shù)據(jù)報(bào)道發(fā)病率為(1.9～7.7)/10萬(wàn)，屬于罕見但危重疾病，病死率高達(dá)19%～86%[3，4]。本文對(duì)近年我院13例AFEAFE患者的臨床資料進(jìn)行分析和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011-03至2018-11產(chǎn)科分娩的所有產(chǎn)婦的住院病歷，依據(jù)ICD-10編碼“產(chǎn)科AFE”進(jìn)行檢索，獲得13例AFE孕產(chǎn)婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2 方法 記錄所有患者AFE發(fā)生距分娩時(shí)間,高危因素(胎膜早破、宮縮過(guò)強(qiáng)、急產(chǎn)與縮宮素引產(chǎn)、高齡初產(chǎn)、羊水糞染、吸煙、過(guò)敏體質(zhì)、多胎經(jīng)產(chǎn)、前置胎盤與胎盤早剝、巨大兒、子宮與宮頸裂傷等)，臨床癥狀(氣緊、嗆咳、尖叫、呼吸困難、發(fā)冷、發(fā)紺、窘迫、胸痛、恐懼感、抽搐、意識(shí)喪失、惡心、嘔吐等)，體征(血壓、脈搏、體溫、呼吸、意識(shí)、中心靜脈壓、血氧飽和度、心電監(jiān)護(hù)等)，實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查(血象、凝血功能、生化、血?dú)夥治?，特異性的化?yàn)如靜脈血查找羊水成分，經(jīng)食管超聲等)，藥物與生命支持治療(激素的種類、劑量、次數(shù)及時(shí)間，補(bǔ)液量及成分，血液制品，血管活性藥物包括腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、西地蘭、米力農(nóng)、罌粟堿、阿托品、氨茶堿、酚妥拉明、肝素、速尿等，氣管插管，輔助或體外循環(huán)，IABP,ECMO等)，產(chǎn)科操作(填宮紗、球囊壓迫、B-Lynch、子宮切除術(shù)等)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)與分組 AFE診斷基于《婦產(chǎn)科學(xué)》統(tǒng)編教材(8、9版)及參照1998年美國(guó)AFE國(guó)家診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)孕產(chǎn)婦出現(xiàn)急性低血壓或心臟驟停；(2)產(chǎn)婦急性缺氧,表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)紺或呼吸停止；(3)產(chǎn)婦凝血功能障礙,實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表明血管內(nèi)纖維蛋白溶解, 或無(wú)法解釋的嚴(yán)重產(chǎn)后出血；(4)上述癥狀發(fā)生在宮頸擴(kuò)張、子宮收縮、分娩、剖宮產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后30 min內(nèi)；(5)對(duì)上述癥狀缺乏其他有意義的解釋者而得出診斷。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 共發(fā)生13例AFE，同期分娩總數(shù)109 401次，AFE發(fā)病率為11.88/10萬(wàn)。分娩孕周36+3周～41周，平均38.3周±3.3 d；年齡24～42歲，平均(35.4±0.7)歲；孕產(chǎn)次，孕1～4/產(chǎn)1～2。發(fā)生AFE距分娩時(shí)間：產(chǎn)時(shí)4例，在5～25(16.25±2.7)min后娩出嬰兒；產(chǎn)后發(fā)生9例，距分娩時(shí)間為產(chǎn)后1 min到9 h，平均84.6 min。均為漢族，既往均體健。

2.2 AFE高危因素 13例中，高齡(≥35歲)占53.8%(7/13)；初產(chǎn)婦6例，經(jīng)產(chǎn)婦7例，經(jīng)產(chǎn)婦占53.8%(7/13)；有過(guò)敏病史者4例，其中哮喘1例，過(guò)敏性鼻炎1例，青霉素及頭孢類抗生素皮試陽(yáng)性者1例，過(guò)敏性紫癜病史1例；胎盤高危因素4例，3例于產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)存在胎盤早剝，1例產(chǎn)前診斷邊緣性前置胎盤；妊娠期高血壓疾病4例，其中子癇前期3例，妊娠高血壓1例；雙胎妊娠1例，巨大兒1例，1例吸煙患者，煙齡10年以上，孕期10支/d。見表1。

表1 13例發(fā)生AFE患者高危因素分析

2.3 臨床表現(xiàn)及診治經(jīng)過(guò) 本組13例AFE患者的臨床表現(xiàn)多樣，癥狀輕重不等，從一過(guò)性的呼吸道胸悶憋氣癥狀到循環(huán)呼吸衰竭心臟驟停，見表2。所使用的救治手段從單藥治療到舉全院甚至動(dòng)用整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)的力量投入搶救，方得以挽救孕產(chǎn)婦生命。盡管11例出現(xiàn)了危及生命體征的臨床表現(xiàn)(至少低血壓、低血氧、DIC之一),但所有的患者均保全了生命，無(wú)患者死亡。

除外兩例不典型患者，11例典型患者從發(fā)病到做出AFE診斷并進(jìn)行救治的時(shí)間在1～40 min，平均(17.0±6.3)min。1例(編號(hào)11)孕40+3周，孕3產(chǎn)1經(jīng)產(chǎn)婦，過(guò)敏體質(zhì)，于凌晨5：50破水突發(fā)憋氣入院，測(cè)血壓90/60 mmHg,SpO284%，胎心60～70次/min,羊水黃染，以AFE、胎兒窘迫應(yīng)用地塞米松、罌粟堿的同時(shí)，直接入手術(shù)室剖宮產(chǎn)并生命救治，最終產(chǎn)后出血4000 ml(顧忌羊水成分入血未常規(guī)應(yīng)用縮宮素肌層注射)，DIC，失血性休克行子宮切除術(shù)，從發(fā)病到胎兒娩出時(shí)間25 min。1例(編號(hào)5)發(fā)病于轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)房途中，孕41周，孕3產(chǎn)2經(jīng)產(chǎn)婦，40歲，宮口開大2 cm已破水，突然口唇發(fā)紺，意識(shí)喪失，血壓40/26 mmHg，改送手術(shù)室氣管插管并應(yīng)用多巴胺、罌粟堿、去氧腎上腺素救治，同時(shí)剖宮產(chǎn)并糾正DIC，最終產(chǎn)后出血2500 ml但患者子宮得以保全，從診斷到用藥救治時(shí)間為20 min。另外的9例均在發(fā)病時(shí)間短于10 min內(nèi)得到用藥治療。

3例心臟呼吸驟停，行胸外按壓，心肺復(fù)蘇后復(fù)律成功，較長(zhǎng)時(shí)間的呼吸機(jī)輔助呼吸及大量的血管活性藥物方得以挽救生命，其中1例(編號(hào)9)發(fā)病兇險(xiǎn)，表現(xiàn)為屏氣用力后扭頭，屈臂，咬牙，隨即意識(shí)喪失，呼吸心跳驟停，迅即開始胸外按壓的同時(shí)，誤診為子癇發(fā)作，予靜推硫酸鎂治療，發(fā)病7 min后才考慮AFE，予地塞米松、罌粟堿、阿托品等藥物，由于宮縮乏力，陰道出血不凝，之后不得不行子宮切除術(shù)，產(chǎn)后出血6000 ml,復(fù)蘇成功生命體征趨穩(wěn)后轉(zhuǎn)綜合醫(yī)院ICU進(jìn)一步治療，最終生命得以保全。5例并發(fā)DIC,治療DIC應(yīng)用了大量的凝血因子以恢復(fù)凝血功能，9例產(chǎn)后出血1100～6000 ml,平均(2963±406)ml，輸入大量的紅細(xì)胞、血漿以挽救失血。4例血液中查找羊水成分，其中3例陽(yáng)性。9例使用大量血管活性藥物時(shí)間超過(guò)3 h。5例患者行子宮切除術(shù),5例患者行氣管插管加全身麻醉后使用呼吸機(jī)輔助呼吸，無(wú)輔助循環(huán)如IABP,ECMO病例。

表2 13例AFE患者臨床表現(xiàn)、藥物及輔助治療

3 討 論

3.1 診斷 AFE臨床癥狀多種多樣,輕者僅有輕度呼吸困難、嚴(yán)重者可發(fā)生猝死。以往曾以血液中找到羊水成分或尸體解剖中肺部發(fā)現(xiàn)羊水成分作為確診的最終依據(jù)。但近10年來(lái)，對(duì)AFE的診斷越來(lái)越傾向于臨床診斷。本組13例病例的診斷依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》統(tǒng)編教材(8、9版)而得出，發(fā)生率11.88/10萬(wàn)。有2例發(fā)生在2017年，雖然并未出現(xiàn)循環(huán)、呼吸或血液成分的明確變化，而只出現(xiàn)一過(guò)的胸悶憋氣癥狀，但符合教材不典型AFE的診斷，故在統(tǒng)計(jì)病例時(shí)也被列入其中，這是目前研究報(bào)道中AFE發(fā)生并非罕見及發(fā)生率、致死率有較大差別的原因[5，6]。目前，把具有休克、呼吸及循環(huán)功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血表現(xiàn)或其中之一表現(xiàn)者稱為典型AFE，參照1998年美國(guó)AFE國(guó)家診斷標(biāo)準(zhǔn)，本文中另外11例符合典型AFE的診斷。

以往AFE實(shí)驗(yàn)室診斷主要依靠在母體外周血液中尋找胎兒成份,如Sialy-Tn(STN)、糞卟啉鋅(ZnCP-1)檢測(cè),以及AFE病理變化,如C3、C4補(bǔ)體因子、纖維蛋白溶酶(s-tryptase)檢測(cè)等,上述實(shí)驗(yàn)室檢查雖對(duì)AFE診斷有一定幫助，但耗時(shí)長(zhǎng)，不能快速得出最終診斷[7]。

3.2 發(fā)病機(jī)制 目前,雖然對(duì)AFE發(fā)生機(jī)制仍然未完全闡明,但發(fā)生AFE的條件主要有:(1)羊水存在；(2)產(chǎn)道及子宮創(chuàng)面血管開放；(3)過(guò)強(qiáng)子宮收縮。Kobayashi[8]對(duì)1966—2014 年P(guān)ubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于AFE發(fā)生機(jī)制的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，AFE至少兩個(gè)機(jī)制：(1)胎兒抗原存在所導(dǎo)致的災(zāi)難性的心肺功能衰竭；(2)過(guò)敏性反應(yīng)或類過(guò)敏樣反應(yīng)讓AFE難以預(yù)防，也讓胎兒抗原中羊水成分第一次暴露時(shí)即有可能發(fā)生AFE，繼發(fā)的可能結(jié)果是補(bǔ)體反應(yīng)、產(chǎn)后出血，心臟的肥大細(xì)胞成為IgE和IgG介導(dǎo)的集中性的發(fā)病原。Attwood提出AFE的過(guò)敏反應(yīng)病理機(jī)制假說(shuō)，Rafael和Benson[9]認(rèn)為這一假說(shuō)可以通過(guò)檢測(cè)AFE患者血清類胰蛋白酶進(jìn)行驗(yàn)證，當(dāng)受抗原刺激時(shí)，細(xì)胞表面上的IgE進(jìn)行交聯(lián)，肥大細(xì)胞脫顆粒能大量釋放組胺和類胰蛋白酶，其中類胰蛋白酶的峰值可以持續(xù)1～2 h，半衰期為2 h；而組胺的峰值僅能持續(xù)10 min左右，半衰期僅為2 min，所以在臨床工作中，類胰蛋白酶比組胺會(huì)更容易被檢測(cè)到。后期Fineschi等[10]報(bào)道，在AFE死亡患者和因過(guò)敏性休克死亡的患者中，經(jīng)過(guò)肺組織免疫組化檢查均發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞，而死于其他原因的患者尸體中卻較少出現(xiàn)肥大細(xì)胞，因此，推論肥大細(xì)胞釋放組胺、類胺、蛋白酶及其他介質(zhì)，均可引起上述兩類患者的過(guò)敏反應(yīng)。

3.3 高危因素 臨床上發(fā)生AFE的可能途徑為宮頸內(nèi)靜脈、子宮胎盤異常血管、胎膜邊緣處血管和羊膜滲透。發(fā)生AFE的高危因素有:外傷、胎膜早破、羊膜腔穿刺、宮縮過(guò)強(qiáng)、急產(chǎn)、縮宮素引產(chǎn)、高齡初產(chǎn)、吸煙、過(guò)敏體質(zhì)、肥胖、多胎經(jīng)產(chǎn)、前置胎盤、死胎、巨大兒、子宮破裂、宮頸裂傷、羊水糞染等。存在1個(gè)以上的高危因素時(shí),發(fā)生AFE的概率更大,本組中7/13的病例同時(shí)存在高齡和經(jīng)產(chǎn)兩項(xiàng)高危因素，本文數(shù)據(jù)顯示，高齡、經(jīng)產(chǎn)、胎盤異常、妊娠期高血壓疾病、過(guò)敏體質(zhì)、羊水糞染是發(fā)生AFE的高危因素。Indraccolo等[11]對(duì)177例AFE(其中122例典型患者)行獨(dú)立變量Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)時(shí)輸入縮宮素增高了死亡發(fā)生率，整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中并未發(fā)現(xiàn)其他的致死性的風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。

但少數(shù)發(fā)生AFE的患者并無(wú)以上高危因素, AFE的發(fā)生也難以預(yù)測(cè)，因此按AFE病理生理機(jī)制進(jìn)行救治臨床路徑尚未完善,臨床上主要是針對(duì)臨床癥狀進(jìn)行處理。當(dāng)臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)分娩過(guò)程中或前后患者出現(xiàn)嗆咳、尖叫、血壓降低、呼吸困難甚至意識(shí)喪失,即刻按AFE用藥搶救并呼叫幫忙，即使是過(guò)度診斷過(guò)度治療亦在所不惜，這是非常重要的認(rèn)識(shí)和需要采取的措施。本文中1例AFE發(fā)生于從病房到產(chǎn)房轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，由于轉(zhuǎn)運(yùn)人員認(rèn)識(shí)不夠到位，按計(jì)劃將患者運(yùn)至產(chǎn)房而非手術(shù)室，加重了病情，耽誤了用藥和手術(shù)操作時(shí)間，是應(yīng)該深刻記取的教訓(xùn)。

3.4 治療 AFE患者救治成功率高低與發(fā)病時(shí)間有關(guān),當(dāng)懷疑患者于分娩過(guò)程中AFE診斷時(shí)應(yīng)有應(yīng)急準(zhǔn)備與措施,邊救治邊確診,注意多學(xué)科合作。AFE的急救原則包括:保持氣道通暢、維持氧供、積極搶救循環(huán)衰竭、糾正凝血功能障礙。首先要明確AFE的發(fā)生是類似于青霉素過(guò)敏性休克樣的I型變態(tài)反應(yīng)[12]，腎上腺素應(yīng)該是有效的藥物，Tamura解釋認(rèn)為AFE的病理生理學(xué)更像類過(guò)敏炎性反應(yīng)(anaphylactoid inflammatory mechanism),大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍在驗(yàn)證人類發(fā)生AFE的發(fā)病機(jī)制。目前在犬、貓、羊、大鼠等懷孕動(dòng)物身體上都復(fù)制了人類AFE的過(guò)程，而在猿猴，卻從來(lái)也不會(huì)發(fā)生[13,14]。按類過(guò)敏樣反應(yīng)，即刻應(yīng)用激素抗過(guò)敏/腎上腺素抗休克治療似乎是治本之舉，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)的醫(yī)院/醫(yī)師莫不如是操作，但在激素選擇上，理論上藥理起效最快的氫化考的松是最合適的藥物，腎上腺素升血壓抗休克也當(dāng)屬首選，但在本文中多數(shù)應(yīng)用地塞米松或甲基強(qiáng)的松龍抗過(guò)敏治療，似乎有應(yīng)用氫化可的松代替地塞米松或甲基強(qiáng)的松龍之必要性，升壓藥物多巴胺、去氧腎上腺素也不乏使用，筆者認(rèn)為其一致性有待探討。近期研究認(rèn)為激素可抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，導(dǎo)致清除已激活的凝血因子困難而加重患者DIC癥狀，故反復(fù)應(yīng)用激素時(shí)應(yīng)慎重。

一旦懷疑AFE，同時(shí)應(yīng)用罌粟堿和氨茶堿解除肺血管和支氣管的痙攣，緩解肺動(dòng)脈高壓，立即給氧糾正缺氧，迅速申請(qǐng)麻醉科氣管插管，內(nèi)科會(huì)診，開展多學(xué)科協(xié)作均是搶救AFE患者之第一要?jiǎng)?wù)。根據(jù)心血管表現(xiàn)的消長(zhǎng)應(yīng)用阿托品、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素等血管活性藥物以糾正循環(huán)衰竭，維持足夠心輸出量及血壓。目前推崇使用磷酸二酯酶抑制藥如米力農(nóng)、氨力農(nóng)等以增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP,正性增強(qiáng)心肌收縮力，引起肺血管舒張，降低肺動(dòng)脈高壓[15，16]，以取代傳統(tǒng)的強(qiáng)心甙、罌粟堿及氨茶堿用藥方案(第9版婦產(chǎn)科學(xué)做出了類似的推薦)，本文中無(wú)米力農(nóng)應(yīng)用的病例，由于米力農(nóng)同時(shí)有降低體循環(huán)血壓的作用，而所有的典型AFE的患者均存在顯著性的低血壓，其實(shí)際效果有待于進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床病例總結(jié)，也是本課題組進(jìn)一步的任務(wù)。

發(fā)生AFE時(shí)的低血壓循環(huán)衰竭的液體補(bǔ)充值得探討，AFE所致的過(guò)敏性休克屬于分布性休克，可能在沒有大出血的情況下發(fā)生，不同于前置胎盤、產(chǎn)后子宮收縮乏力等出血性休克所導(dǎo)致的容量性休克，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行有限性的容量復(fù)蘇。在合并有DIC的情況下補(bǔ)液治療變得復(fù)雜，此時(shí)需要鑒別DIC的發(fā)生是AFE的始動(dòng)表現(xiàn)還是急性快速大出血所繼發(fā)導(dǎo)致非常重要，在一些文章報(bào)道中，DIC可能只是AFE的唯一表現(xiàn)而做出AFE的診斷，但除了是否需要抗過(guò)敏治療之外，這兩種狀況的DIC以進(jìn)行血液成分恢復(fù)為目的的處理是一致的。

行子宮切除術(shù)的時(shí)機(jī)、意義和適應(yīng)證是值得進(jìn)一步探討的，子宮切除術(shù)在病情危重DIC未能控制的情況下進(jìn)行手術(shù)是十分危險(xiǎn)的行為。

在AFE的成功救治中，快速反應(yīng)團(tuán)隊(duì)的組建對(duì)于婦產(chǎn)專科醫(yī)院非常重要，由于國(guó)內(nèi)多數(shù)婦幼保健/婦產(chǎn)醫(yī)院承擔(dān)大量的圍產(chǎn)保健工作，缺乏綜合醫(yī)院內(nèi)、外科的常規(guī)配備，對(duì)婦產(chǎn)?？漆t(yī)院的產(chǎn)科醫(yī)師、助產(chǎn)士、病房護(hù)士、麻醉科醫(yī)師進(jìn)行AFE日常團(tuán)隊(duì)救治演練就成為提高救治成功率的有力措施[17，18]。