玫瑰痤瘡致病的遺傳及神經(jīng)精神因素及其治療進(jìn)展

徐曉靜 綜述 朱元杰 審校

玫瑰痤瘡(rosacea)是一種主要發(fā)生于面中部的慢性炎性反應(yīng)性皮膚病。臨床表現(xiàn)為面中部陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰等，少數(shù)患者可發(fā)展成鼻贅[1]。現(xiàn)提出將玫瑰痤瘡分為4種類型，即紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型、眼型[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球有5.46%的成年人受到玫瑰痤瘡影響[3]，目前對中國人群玫瑰痤瘡患病率的研究還較少。玫瑰痤瘡的病因受多種因素的影響，內(nèi)源性因素如遺傳背景、皮膚屏障功能破壞、神經(jīng)血管失調(diào)及免疫失衡等參與疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，環(huán)境因素也與玫瑰痤瘡密切相關(guān)，已知明確的誘發(fā)因素有紫外線、乙醇、辛辣刺激、冷熱、表皮毛囊蠕螨等[4]；而遺傳及神經(jīng)精神因素在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用機(jī)制尚不明確。筆者主要對影響玫瑰痤瘡致病的遺傳因素和神經(jīng)精神因素進(jìn)行分析，并對治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 遺傳因素

1.1 種族因素 研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡存在種族差異性，Parisi等[5]發(fā)現(xiàn)白種人玫瑰痤瘡的發(fā)病率顯著高于黃種人及黑種人。韓國人和南非人的玫瑰痤瘡的患病率均低于德國人[6-8]。由此推斷遺傳因素可能在玫瑰痤瘡的發(fā)病中發(fā)揮一定的作用。根據(jù)這一推斷，李健等[9]報(bào)告的一項(xiàng)關(guān)于直系親屬玫瑰痤瘡的研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，玫瑰痤瘡具有明顯的家族史陽性傾向，這為玫瑰痤瘡具有遺傳性這一觀點(diǎn)提供了新的支持依據(jù)。至此，尚缺乏病理生理學(xué)的證據(jù)證明遺傳因素與玫瑰痤瘡發(fā)病存在一定的聯(lián)系。有學(xué)者觀察一個同卵雙生玫瑰痤瘡的病例，并且首次從病理生理學(xué)的角度肯定了該病與遺傳的相關(guān)性[10]。Aldrich等[11]在其基礎(chǔ)上以雙胞胎為研究對象進(jìn)行更深入的研究，發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡50%的影響因素來自于遺傳。

1.2 免疫因素 不僅人種、家族史這類遺傳因素對玫瑰痤瘡的發(fā)病具有影響，免疫因素在致病的過程中也發(fā)揮著重要的作用。玫瑰痤瘡可以作為機(jī)體激活TLR-2的誘因，使患者體內(nèi)的TLR-2顯著增加[11]，同時角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子和趨化因子,如IL-1β,TNF-α[12]。研究發(fā)現(xiàn)紫外光能夠激活維生素D通道，導(dǎo)致抗菌肽水平升高。TLR2的激活導(dǎo)致機(jī)體的KLKs(如KLK5)水平和活性升高，抗菌肽裂解增加，形成LL-37，釋放促炎因子。TRPV1和/或TRPA1通道在壓力、香辛料、運(yùn)動、寒毒、熱等觸發(fā)因子的作用下被激活，誘導(dǎo)神經(jīng)肽反應(yīng)，激活和(或)放大炎性反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)玫瑰痤瘡的體征和癥狀；TRPV4介導(dǎo)組織蛋白酶誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡炎性反應(yīng)中肥大細(xì)胞的激活，趨化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[13-17]，加重炎性反應(yīng)。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TLR-2通過促進(jìn)激活NLRP3炎性復(fù)合體,介導(dǎo)IL-1β進(jìn)一步釋放[18]，產(chǎn)生的促炎因子和趨化因子在玫瑰痤瘡致病機(jī)理中表現(xiàn)出類似血管生長因子VEGF的作用，患者出現(xiàn)血管超反應(yīng)性，加劇玫瑰痤瘡的紅斑等癥狀[19]。值得一提的是，LL-37在玫瑰痤瘡的發(fā)病中發(fā)揮了多種作用：(1)LL-37具有抗菌活性[20]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對BALB/c小鼠注射LL-37后，小鼠表現(xiàn)出毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、炎性反應(yīng)等玫瑰痤瘡的臨床特征[21]；(2)LL-37可調(diào)控肥大細(xì)胞的抗菌活性[22]。在野生型動物中注射LL-37后，小鼠肥大細(xì)胞能夠增強(qiáng)IL-1、IL-6和MMP-9的表達(dá)，這些表達(dá)被認(rèn)為可以增強(qiáng)玫瑰痤瘡的炎性反應(yīng)[23]；(3)LL-37通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖影響血管生成[24]，形成紅斑；(4)LL-37還參與免疫調(diào)節(jié)、中性粒細(xì)胞趨化、趨化因子釋放等多種過程[22]，在玫瑰痤瘡的致病過程發(fā)揮重要作用。

1.3 基因分析 目前玫瑰痤瘡致病機(jī)制的基因分析類研究資料較少，現(xiàn)已明確TACR3、GST、HERC-OCA2 SLC45A2和rs1805007 MC1R這幾種基因表達(dá)異常與玫瑰痤瘡的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。

TACR3中的多態(tài)性可能通過增強(qiáng)TLR2的表達(dá)參與玫瑰痤瘡的致病過程。一項(xiàng)以基因?yàn)閷?dǎo)向的研究發(fā)現(xiàn)NOD2/CARD15的R702W多態(tài)性與肉芽腫型玫瑰痤瘡具有顯著相關(guān)性，其中NOD2/CARD15是n端caspase募集蛋白域家族的成員，參與toll樣受體(TLR)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[23]；而另一項(xiàng)以玫瑰痤瘡為導(dǎo)向的研究發(fā)現(xiàn)，TLR2基因位點(diǎn)附近的4q25區(qū)域觀察到在速激肽受體TACR3中攜帶rs3733631多態(tài)性變異的玫瑰痤瘡的遺傳易感性[24]，這些研究從正反兩個方向證實(shí)了TACR3中的多態(tài)性通過增強(qiáng)TLR2的表達(dá)參與玫瑰痤瘡的致病過程 。文獻(xiàn)[25]以TACR3中的多態(tài)性與玫瑰痤瘡的分型之間的聯(lián)系為導(dǎo)向進(jìn)行創(chuàng)新性的研究，發(fā)現(xiàn)男性患者中，TACR3 rs3733631 G等位基因可能導(dǎo)致玫瑰痤瘡初始階段向玫瑰痤瘡丘疹型進(jìn)化，而不是紅斑血管擴(kuò)張型的形成。Anne等[26]研究顯示，6例患者(其中1例rs763035變異)丘疹酒糟鼻病變中HLA-DRA和BTNL2的免疫組化檢測結(jié)果顯示，兩種蛋白均在病灶濾泡周圍炎性浸潤，其中rs763035為HLA-DRA與BTNL2的基因間型。

GSTMl和GSTFl被認(rèn)為可解除機(jī)體皮膚因紫外線引起的氧化應(yīng)激，增加皮膚的保護(hù)屏障作用，在針對玫瑰痤瘡的研究中發(fā)現(xiàn)其確有異常表達(dá)[27]。一項(xiàng)以145例志愿者為樣本的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示GSTM1和GSTT1缺失與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與玫瑰痤瘡風(fēng)險增加相關(guān)。而HERC-OCA2 SLC45A2和rs1805007 MC1R被認(rèn)為與皮膚表型和色素沉著有關(guān),Aponte等[28]對73265名歐洲志愿者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于玫瑰痤瘡癥狀嚴(yán)重程度的全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)該基因的異常表達(dá)與玫瑰痤瘡的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。

基因表達(dá)的差異不僅導(dǎo)致玫瑰痤瘡的出現(xiàn)，還影響玫瑰痤瘡的分型[29]。Karpouzisa等[25]發(fā)現(xiàn)C/G或G/G基因型和G等位基因型在玫瑰痤瘡丘疹型(PP)中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢，C/G或G/G基因型在紅斑血管擴(kuò)張型(ET)玫瑰痤瘡中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，C/G或G/G基因型的玫瑰痤瘡患者出現(xiàn)丘疹、紅斑血管擴(kuò)張樣表現(xiàn)的趨勢超過鼻贅、眼部癥狀。

2 神經(jīng)精神因素

2.1 精神狀態(tài) 皮膚病患者不良的精神狀態(tài)，即情緒應(yīng)激和心理障礙，可作為誘發(fā)和加重皮膚病的外在應(yīng)激因素，通過下丘腦——垂體——內(nèi)分泌軸影響機(jī)體的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)功能，同時這些情緒應(yīng)激通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)途徑又可破壞皮膚屏障功能，促進(jìn)皮膚病的發(fā)生和發(fā)展[30]。因此，神經(jīng)精神因素在皮膚病的發(fā)病中具有重要的作用。

玫瑰痤瘡作為一種慢性炎性反應(yīng)性皮膚性疾病，對發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神因素對疾病的發(fā)生具有促進(jìn)作用[31]。Wilson等[32]對玫瑰痤瘡患者的皮膚實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)患者的眶上皮膚在受到心理應(yīng)激后出現(xiàn)了SSNA的高反應(yīng)性。Gomaa等[33]進(jìn)一步從組織學(xué)的角度對這種SSNA高反應(yīng)性進(jìn)行研究后指出玫瑰痤瘡?fù)ㄟ^累及脈管，使得血管和淋巴管異常，出現(xiàn)潮紅、紅斑及蛋白和白細(xì)胞外滲，引起腫脹及炎性反應(yīng)。文獻(xiàn)[34]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)出現(xiàn)玫瑰痤瘡的患者通過神經(jīng)末梢表面的TLR及蛋白酶激活受體，可逆向促進(jìn)天然免疫的激活，維持并擴(kuò)大炎性反應(yīng)過程。

2.2 神經(jīng)精神疾病與神經(jīng)退行性疾病 臨床研究發(fā)現(xiàn)，不僅精神因素對玫瑰痤瘡的發(fā)病具有影響，一些神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)退行性疾病如帕金森、偏頭痛、抑郁癥等與玫瑰痤瘡也具有密切的相關(guān)性[31]。在玫瑰痤瘡與帕金森病相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)：帕金森在一般人群中發(fā)病率為3.54%，而在玫瑰痤瘡患者中發(fā)病率為7.62%，相對發(fā)病指數(shù)達(dá)到了1∶1.71，且眼型玫瑰痤瘡的相對發(fā)病指數(shù)可達(dá)到2.03[30]。Christensen等[35]研究玫瑰痤瘡人群發(fā)現(xiàn)了偏頭痛與玫瑰痤瘡的發(fā)生有關(guān)。Alinia等[36]發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡的嚴(yán)重程度和抑郁水平之間有直接的關(guān)系，并指出對玫瑰痤瘡患者進(jìn)行PHQ-9篩查，對判斷抑郁具有重要的臨床價值。丁惠玲等[37]研究發(fā)現(xiàn)，玫痤瘡患者CESD分值明顯增高，提示其易發(fā)生抑郁焦慮。此外，有研究顯示焦慮癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、阿爾茨海默癥這些神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)退行性疾病與玫瑰痤瘡也具有密切的相關(guān)性[30]。

3 治療進(jìn)展

玫瑰痤瘡作為一種常見的慢性炎性反應(yīng)性皮膚病，由于機(jī)體潛在不同的致炎途徑，可同時出現(xiàn)一種或多種癥狀和體征，因此在治療上要充分認(rèn)清玫瑰痤瘡的致病機(jī)制。根據(jù)玫瑰痤瘡的致病機(jī)制，采取針對性的治療措施才能夠獲得良好的治療效果。

對家族、種族等遺傳因素導(dǎo)致的玫瑰痤瘡，目前還未發(fā)現(xiàn)良好的對因治療辦法，主張預(yù)防為主。對已出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的玫瑰痤瘡，推薦使用藥物治療：(1)輕度到中度首選局部治療，可選擇甲硝唑0.75%(凝膠、乳膏、洗液； 2次/d)、甲硝唑1%(凝膠、乳膏；1次/d)、杜鵑花酸15%凝膠(2次/d)、伊維菌素1%乳膏(1次/d)中的一種即可；(2)中到重度可外用0.33%酒石酸溴莫尼定凝膠劑(1次/d)；(3)頑固性可采用口服異維甲酸(0.5 mg/kg, 1次/d)。文獻(xiàn)[38]研究發(fā)現(xiàn)，外用伊維菌素乳膏聯(lián)合多西環(huán)素緩釋劑可顯著改善玫瑰痤瘡患者的炎性癥狀，且藥物的聯(lián)合應(yīng)用將作為未來靶向治療玫瑰痤瘡炎性病變的首選療法。

目前還沒有關(guān)于如何通過基因?qū)γ倒屦畀忂M(jìn)行靶向治療的報(bào)道，但可根據(jù)位點(diǎn)異常所表現(xiàn)出的癥狀通過生物學(xué)的方法進(jìn)行治療，即通過補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)療法(cam)控制癥狀，已得到臨床驗(yàn)證的藥物包括維生素C、煙酰胺、鋅、茶樹油、綠茶、白藜蘆醇、姜黃素、小白菊、甘草、洋甘菊、青龍骨等。營養(yǎng)療法也可改善玫瑰痤瘡的癥狀，提倡食用纖維豐富的食物，減少與熱、乙醇、辣椒素、肉桂醛有關(guān)的四類食物的攝入[39]。

神經(jīng)精神因素在玫瑰痤瘡的發(fā)病中具有的重要作用，因此在對玫瑰痤瘡患者進(jìn)行藥物治療的同時，必須注重消除患者的神經(jīng)精神因素[37]。(1)進(jìn)行指導(dǎo)性心理咨詢及引導(dǎo)。皮膚科醫(yī)師必須讓患者認(rèn)識、了解并接受所患疾病，通過進(jìn)行個性化的心理干預(yù)，減輕、緩解其臨床癥狀，切實(shí)提高生活質(zhì)量；(2)對于誘發(fā)和加重玫瑰痤瘡的一些神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)退行性疾病，如焦慮癥、抑郁癥、偏頭痛、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、帕金森和阿爾茨海默癥等應(yīng)該予以正確、規(guī)范的治療；(3)對難以通過積極的情緒引導(dǎo)、原發(fā)疾病的控制等療法而獲得好轉(zhuǎn)的玫瑰痤瘡，可運(yùn)用具有重塑真皮膠原和血管結(jié)構(gòu)功能的特性強(qiáng)脈沖光(IPL)進(jìn)行治療。脈沖染料激光器(PDL)在相同的能量和脈沖下和短脈沖IPL治療玫瑰痤瘡的效果和安全性無顯著性差異，因此也被廣泛應(yīng)用于臨床。長脈沖1064 nm釔鋁石榴石晶體(Nd:YAG)激光治療丘疹型玫瑰痤瘡臨床療效良好。雙頻超聲因具有改善患者的持續(xù)性紅斑、皮膚屏障功能障礙的特性，可作為對其他療法有抵抗力的玫瑰痤瘡的治療選擇。