全腦放療聯(lián)合欖香烯注射治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床觀察

胡道卿　李曉東

[摘要] 目的 探討欖香烯注射液聯(lián)合全腦放療治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的效果及不良反應(yīng)。 方法 收集南京明基醫(yī)院2014年4月～2017年4月收治的腦轉(zhuǎn)移瘤行全腦放療的患者56例，采集患者住院期間的癥狀變化情況及放療后的頭顱MRI復(fù)查數(shù)據(jù)。根據(jù)是否使用欖香烯分為欖香烯組和單放組，對(duì)兩組患者的腫瘤大小變化、癥狀改善及毒副作用進(jìn)行比較。 結(jié)果 欖香烯組的客觀緩解率（47.37%）與單放組（44.44%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P > 0.05）。與單放組比較，欖香烯組能更好地控制頭暈頭痛、嘔吐、疲乏癥狀（P < 0.05），不增加神經(jīng)系統(tǒng)癥狀控制率和急性放射毒性。在放療遠(yuǎn)期反應(yīng)（放療結(jié)束6個(gè)月之后）中，欖香烯組記憶力減退的發(fā)生率為21.74%，顯著低于單放組的63.64%（P < 0.05）。 結(jié)論 全腦放療同步欖香烯注射液治療可增加放療效果和癥狀控制率，但不增加客觀緩解率。與單獨(dú)使用放療比較，其不增加急性放射毒性，能在一定程度上降低晚期毒性。對(duì)于一般狀況不適合化療或者抗拒化療的腦轉(zhuǎn)移患者，可考慮使用欖香烯以配合全腦放療。

[關(guān)鍵詞] 全腦放療;欖香烯;多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤;放射增敏

[中圖分類號(hào)] R739.41? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（b）-0080-05

Clinical observation of combined therapy of whole brain radiotherapy and Elemene Injection in the treatment of multiple brain metastases

HU Daoqing1? ?LI Xiaodong2

1.Department of Oncology， BenQ Medical Center? the Affiliated BenQ Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210019， China; 2.Department of Integrated TCM & Western Medicine， BenQ Medical Center? the Affiliated BenQ Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210019， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and side effects of Elemene Injection combined with whole brain radiotherapy in the treatment of multiple brain metastases. Methods A total of 56 patients with brain metastases treated by whole brain radiotherapy in BenQ Medical Center from April 2014 to April 2017 were collected. The changes of symptoms during hospitalization and the data of brain MRI after radiotherapy were collected. According to whether elemene was used or not， the patients were divided into elemene group and radiotherapy group. The changes of tumor size， symptom improvement and toxicity were compared between the two groups. Results The objective response rate between the elemene group （47.37%） and radiotherapy group （44.44%） had no signficant difference （P > 0.05）. Compared with radiotherapy group， elemene group was better in controlling the symptoms of dizziness and headache， vomiting and fatigue （P < 0.05）， without increasing the control rate of neurological symptoms and the conditions of acute radiotoxicity. When it came to the long-term radiotherapy response （after 6 months of radiotherapy）， the incidence rate of memory loss in the elemene group was 21.74%， which was significantly lower than 63.64% in the radiotherapy group （P < 0.05）. Conclusion Whole brain radiotherapy combined with Elemene Injection can increase the effect of radiotherapy and the rate of symptom control. But it can not increase the objective remission rate. Compared with radiotherapy alone， it dosen't increase acute radiotoxicity and can reduce the late toxicity to some extent. Elemene in combination with whole brain radiotherapy may be used in patients with brain metastases who are not suitable for chemotherapy or who are resistant to chemotherapy.

[Key words] Whole brain radiotherapy; Elemene; Multiple brain metastases; Radiosensitization

25%～40%的顱外惡性腫瘤在病程中將發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中一半左右是多發(fā)病灶[1]。常見(jiàn)腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤有肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤等。腦轉(zhuǎn)移瘤若不進(jìn)行治療，其自然生存期約為1個(gè)月，但是，如果進(jìn)行內(nèi)科脫水處理，生存期則延長(zhǎng)到2個(gè)月。手術(shù)雖然作為腦轉(zhuǎn)移瘤的第一選擇，但在腦轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)用中受限因素較多，如功能狀態(tài)評(píng)分（PS）不高、顱內(nèi)多發(fā)、轉(zhuǎn)移灶位于顱腦深處或與重要解剖結(jié)構(gòu)如腦干、視交叉關(guān)系密切[2-3]。其次，因?yàn)檠X屏障的存在，化療對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤的效果也是有限的，Cortes等[4]使用紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱等化療藥物治療非小細(xì)胞肺癌，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)化療藥物在體部病灶的有效率（50%）明顯高于在腦轉(zhuǎn)移灶的有效率（38%），而且化療會(huì)帶來(lái)較多的不良反應(yīng)，降低患者的體力評(píng)分。全腦放療對(duì)患者身體素質(zhì)要求低，能直達(dá)病灶，對(duì)顱腦外無(wú)傷害。所以，目前多采用全腦放療治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤。全腦放療不僅能改善腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間，由內(nèi)科處理的1～2個(gè)月提高到4～6個(gè)月，而且能改善患者的生存質(zhì)量。但全腦放療仍存在1年局部失敗率較高等的缺陷，Kondziolka等[5]報(bào)道全腦放療1年局部失敗率為100%，而且，全腦放療后也會(huì)出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，如脫發(fā)、頭暈、乏力、記憶力減退等。因此，如何提高放射療效、降低不良反應(yīng)就成為腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療的主要研究?jī)?nèi)容。本研究通過(guò)回顧全腦放療病例，對(duì)中藥欖香烯在全腦放射治療中的輔助作用作總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)南京明基醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)2014年4月～2017年4月接受全腦放療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者56例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有原發(fā)灶病理;②經(jīng)MRI證實(shí)的腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（≥3個(gè)）患者;③使用全腦放射治療腦轉(zhuǎn)移瘤;④放療期間及隨后2個(gè)月內(nèi)未接受靶向治療或者化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全;②診斷不明確;③伴有其他惡性腫瘤。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，共篩出年齡在50～75歲之間的病例56例，其中，男33例，女23例，原發(fā)灶為肺癌28例，乳腺癌13例，黑色素瘤1例，胃癌5例，結(jié)直腸癌4例，食管癌5例。另外，按照放療期間是否同步使用欖香烯注射液分為欖香烯組（38例）和單放組（18例）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 數(shù)據(jù)收集

主要收集患者住院期間的癥狀變化情況及放療后頭顱MRI復(fù)查數(shù)據(jù)。收集方式以查閱在院病歷、隨訪資料和復(fù)查影像為主，電話訪問(wèn)為輔。在患者接受顱腦放療后，對(duì)其進(jìn)行持續(xù)隨訪1年，部分患者至2017年4月未滿1年，以截止日當(dāng)時(shí)情況計(jì)入統(tǒng)計(jì)，期間如果患者死亡，則隨訪終止。

1.3 治療方法

56例患者均采用6 mV X線進(jìn)行全腦放療，放療劑量30 Gy/10 f/14 d。其中欖香烯組在全腦放射治療期間同步使用了欖香烯0.4 g靜脈滴注，從放療第1天開(kāi)始，到放療結(jié)束，對(duì)照組只使用放療。兩組患者在治療期間皆根據(jù)頭痛、惡心、嘔吐癥狀調(diào)整使用甘露醇和激素。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 腫瘤客觀療效? 客觀療效評(píng)價(jià)依賴于治療前及放療后的頭顱MRI平掃+增強(qiáng)掃描，近期療效的評(píng)價(jià)依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，因本研究入組患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤皆為多發(fā)，故療效評(píng)價(jià)采用多個(gè)病灶的面積之和為評(píng)價(jià)對(duì)象。完全緩解（CR）：全部腫瘤病灶完全消失，且持續(xù)4周以上;部分緩解（PR）：全部顱內(nèi)腫瘤病灶面積之和縮小≥50%，持續(xù)4周以上;穩(wěn)定（NC）：全部顱內(nèi)腫瘤病灶縮小<50%，增大<25%，持續(xù)4周以上;進(jìn)展（PD）：全部顱內(nèi)腫瘤病灶增大 ≥25%，或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。客觀緩解率（ORR）=CR+PR。

1.4.2 癥狀改善及毒副作用評(píng)價(jià)? 所有癥狀分4個(gè)等級(jí)，記0、1、2、3分。0分：無(wú)任何癥狀;1分：程度輕微，有癥狀，但不影響工作和生活;2分：程度中等，影響部分工作和生活，休息可緩解，無(wú)需治療;3分：程度重度，影響工作生活，休息不能緩解，需治療。常見(jiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀有頭暈頭痛、惡心嘔吐、疲乏、意識(shí)障礙、肌力減退、性格行為改變、認(rèn)知功能障礙、失語(yǔ)、視力改變等9個(gè)癥狀。癥狀改善有效為癥狀評(píng)分降低1分[7]。

1.4.3 毒副作用? 全腦放射急性毒副作用[8]主要包括骨髓抑制、腦水腫加重、脫發(fā)、疲乏無(wú)力、放射性中耳炎。放療常見(jiàn)的晚期毒副作用主要有嗜睡、認(rèn)知功能障礙、記憶力減退。注意，判斷是腫瘤原發(fā)神經(jīng)癥狀還是放療晚期毒副作用采用以下標(biāo)準(zhǔn)：①相關(guān)癥狀在放療前存在，放療后好轉(zhuǎn)，隨后再次加重，復(fù)查頭顱MRI證實(shí)腫瘤無(wú)進(jìn)展。②相關(guān)癥狀放療前不存在，放療后一段時(shí)間出現(xiàn)，復(fù)查頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。③復(fù)查頭顱MRI難以判斷是否腫瘤進(jìn)展者，不納入。由于部分病歷從放療結(jié)束至資料統(tǒng)計(jì)日尚未達(dá)到半年，部分病例死亡，未能及時(shí)記錄到晚期損傷，因此，可統(tǒng)計(jì)的晚期放射損傷病例較少。欖香烯組可統(tǒng)計(jì)病例數(shù)23例，單放組11例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組客觀療效比較

兩組ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組臨床癥狀改善效果比較

與單放組比較，欖香烯組在改善頭暈頭痛、惡心嘔吐、疲乏癥狀方面，有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組在改善意識(shí)障礙、肌力減退、性格行為改變、認(rèn)知功能障礙、失語(yǔ)、視力改變的癥狀方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組放射治療損傷發(fā)生率比較

與單放組比較，欖香烯組記憶力減退的發(fā)生概率更低（P < 0.05），兩組其他放射治療損傷發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

目前，為增加全腦放射治療的效果，選用其他藥物配伍放療是一個(gè)研究方向。欖香烯是一種非細(xì)胞毒性廣譜抗腫瘤藥。研究表明此藥為多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，能夠通過(guò)影響細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、抑制腫瘤血管生成等來(lái)增強(qiáng)其抗腫瘤的作用[9-14]。另有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液能夠自由通過(guò)血腦屏障，與放療作用具有協(xié)同效應(yīng)[15];同時(shí)能夠增加放射敏感性[16-17]，且不良反應(yīng)較小，無(wú)明顯心、肝、腎毒性，不發(fā)生骨髓抑制，而且對(duì)放化療引起的白細(xì)胞降低有保護(hù)作用[18]。

基于以上優(yōu)勢(shì)，臨床上選用欖香烯輔助全腦放療。本研究對(duì)其應(yīng)用效果也進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，欖香烯組患者的ORR為47.37%，略高于單放組的44.44%。提示欖香烯可在一定程度上增加療效。但可能因?yàn)闃颖玖科?，尤其是單放組才18例，代表性較低，容易出現(xiàn)抽樣誤差。需要進(jìn)一步收集病例才能體現(xiàn)出ORR的差異。另有文獻(xiàn)顯示，欖香烯輔助肺癌腦轉(zhuǎn)移能提高放療效果[19-20]。欖香烯組的癥狀改善并不來(lái)自于放療增敏和欖香烯的抗腫瘤作用，而是來(lái)自于欖香烯擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、抑制腫瘤血管生成[9，13]等的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑制腫瘤血管，改善微循環(huán)能明顯加強(qiáng)抗瘤周水腫的作用，且臨床中常用貝伐單抗、恩度等抗血管藥物來(lái)治療頑固性腦水腫[21]。

綜上所述，欖香烯注射液聯(lián)合放療治療具有較高的可行性，能夠顯著提高腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，且不良反應(yīng)輕。腦組織放療晚期損傷的一個(gè)主要機(jī)制就是血管損傷機(jī)制[22]，而欖香烯是從溫莪術(shù)中提取的，莪術(shù)具有活血化瘀的作用，現(xiàn)代藥理已證實(shí)欖香烯具有擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、抑制腫瘤血管生成等作用。這可能是欖香烯能降低晚期放射性腦損傷的原因。池志恒等[20]研究結(jié)果顯示，與單純放療比較，聯(lián)合使用欖香烯能明顯減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，降低毒副作用發(fā)生率（P < 0.01），與本研究結(jié)果相一致。

在臨床的實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，為了提高顱腦腫瘤放射治療效果，大多數(shù)醫(yī)師選擇使用化療藥物輔助放療，如替莫唑胺、替尼泊苷。但文獻(xiàn)報(bào)道，胡曉等[23]和Robinet等[24]對(duì)替莫唑胺和替尼泊苷聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示能取得更高的ORR，但重度骨髓抑制和胃腸反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)較高。綜合這些結(jié)果說(shuō)明，欖香烯配合放療使用具有較低的毒副作用，且能減輕晚期神經(jīng)毒性，具有較高的可行性。

4 結(jié)論

全腦放療同步欖香烯注射液治療可提高放療效果和癥狀控制率。與單獨(dú)使用放療相比，不增加急性放射毒性，能在一定程度上降低晚期毒性。對(duì)于一般狀況不適合化療或者抗拒化療的腦轉(zhuǎn)移患者，可考慮使用欖香烯配合全腦放療。

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