右美托咪定在神經(jīng)外科的應用和研究進展

林斌斌　羅賽華

摘要右美托咪定（DEX）作為一種具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及抗交感活性的新型的高選擇性、高特異性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感等作用，臨床應用十分廣泛。近年來，DEX在神經(jīng)外科的應用和研究也越來越得到學界的關注。本文主要就DEX在神經(jīng)外科的臨床應用及研究新進展進行綜述。

關鍵詞 右美托咪定;神經(jīng)外科;功能區(qū)手術;NICU

右美托咪定（DEX）是美托咪定的右旋對映異構體，屬于咪唑類衍生物。DEX獲批的臨床適應證較為嚴格，目前在我國批準的適應證是全身麻醉手術患者插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜;美國獲批的是重癥監(jiān)護期間最初插管和機械通氣時鎮(zhèn)靜，以及非插管患者在于術和其他操作前和術中的鎮(zhèn)靜。

經(jīng)過近30年的臨床實踐和試驗研究，DEX的藥理特性及作用機制進一步明確，基于早期獲批適應證之外的臨床應用也有越來越多的拓展，現(xiàn)綜述如下。

DEX的藥效學

人體中的α2腎上腺素能受體分為3種亞型：α2A、α2B以及α2C[1]，在人體內(nèi)廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，并各自介導不同的牛理效應。DEX對α2受體的親和力為可樂定的8倍，且對α2A及α2C更具有選擇性[2]。人體中腦干的藍斑是α2A分布最密集區(qū)。藍斑的主要作用是負責調(diào)節(jié)覺醒與睡眠。DEX發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠與抗焦慮作用主要是就是通過作用于腦干藍斑核α2A外周的血管平滑肌是α2B主要分布的地方，大劑量的DEX作用于α2B可引起短暫的血壓升高;另外脊髓中的α2B受體還與NO發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用相關。α2C亞型主要與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)有關，激活可誘導體溫降低及一系列行為反應。DEX所產(chǎn)生的藥理效應是3種受體亞型相互作用的結果。DEX產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機制比較復雜，包括抑制疼痛信號的傳導、減少P物質(zhì)和其他傷害性肽類的分泌。

DEX的藥代動力學

臨床中DEX的給藥方式較多，由于口服生物利用度低，且首過消除作用顯著，臨床中首選給藥力式是經(jīng)靜脈內(nèi)泵注。DEX比較容易通過血一腦屏障和胎盤屏障，這主要是因為DEX在血漿中與蛋白結合率很高，94%的DEX可以與白蛋H以及α1一糖蛋白相結合[3]。肝臟是DEX在體內(nèi)代謝的主要器官，當肝臟損傷時其DEX的清除率也會隨之下降，因此對于肝功能異常患者應考慮酌情減量[4]。

DEX的神經(jīng)保護作用

大量的體內(nèi)外研究都表明DEX還具有神經(jīng)保護作用，DEX發(fā)揮神經(jīng)保護作用的主要機制可能有如下幾種。

抑制交感活性、調(diào)節(jié)腦血流：在動物試驗中研究發(fā)現(xiàn)[5]，DEX通過α2腎上腺素受體與大鼠頸上神經(jīng)節(jié)上失活的鈉通道及乙酰膽堿受體通道相結合而產(chǎn)生抑制作用，其中對乙酰膽堿受體通道的抑制作用更為敏感，并且這種抑制作用具有劑量依賴性;進一步研究發(fā)現(xiàn)育亨賓、酚妥拉明及阿托品不能阻斷這一抑制作用，這可能就是DEX產(chǎn)牛中樞性抗交感活性作用的主要機制。另外，研究表明DEX能降低健康人群的腦血流（CBF）及腦代謝率（CMR）。

抑制兒茶酚胺的釋放：已知兒茶酚胺和去甲腎上腺素的釋放與缺氧性腦損傷有關。兒茶酚胺在神經(jīng)組織缺血時會使神經(jīng)元對谷氨酸的敏感性增加;去甲腎上腺素的代謝產(chǎn)物能促進氧化應激，這都加劇了對神經(jīng)組織的損害。DEX可以通過降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，減少神經(jīng)末梢兒茶酚胺類遞質(zhì)的釋放，也可以直接作用于腦內(nèi)單胺能神經(jīng)元胞體和樹突上α2受體，抑制兒茶酚胺類遞質(zhì)的分泌。

抑制神經(jīng)炎性反應：當DEX激活中樞α2受體時，使得交感神經(jīng)興奮活性被抑制，從而下調(diào)促炎介質(zhì)，抑制炎性反應。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要由小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞參與免疫反應。DEX可以抑制這兩種細胞參與炎癥反應，進而降低一系列炎性因子水平[6]，如TNF-α、IL-1β、IL-6，從而達到神經(jīng)保護的作用。

抗神經(jīng)細胞凋亡：目前一些體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)DEX通過多種途徑上調(diào)抗凋亡蛋白、下調(diào)促凋亡蛋白的表達，發(fā)揮腦保護作用。其中可能的途徑包括：①通過抑制磷酸化磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶b（PIK3/Akt）通路抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，減少其他麻醉藥導致的神經(jīng)元凋亡[7]。②通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK通路增加星形膠質(zhì)細胞腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的分泌，可以對抗谷氨酸激動劑導致的神經(jīng)元死亡[8]。③通過激活蛋白激酶Cα和環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白，促進膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（CDNF）的釋放來保護中風后的神經(jīng)元[9]。

抗氧化作用：大腦是人體所有器官中耗氧量最高的，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中缺少對抗氧化應激的拮抗劑，因此神經(jīng)元細胞很容易被釋放的自由基損傷。研究發(fā)現(xiàn)DEX可通過減少氧自由基的生成，抑制脂質(zhì)過氧化反應，上調(diào)內(nèi)源性抗氧化物酶活性減輕海馬CAI區(qū)的氧化應激損傷，促進神經(jīng)功能障礙恢復[10]。

DEX在神經(jīng)外科中的應用

在功能區(qū)手術中的應用：隨著科學技術的進步，運動誘發(fā)電位、功能磁共振等新技術也逐漸應用到功能神經(jīng)外科手術中，但研究表明在功能區(qū)手術中避免患者神經(jīng)功能受損的有效辦法，依舊是通過術中喚醒，對患者進行神經(jīng)功能測試。開顱術中喚醒對麻醉提出了很高的要求，這種麻醉方法除了要使患者在開、關顱過程中得到充分的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，還需要使患者能夠清醒配合神經(jīng)功能檢查，并且在術中喚醒過程中患者不會發(fā)生呼吸抑制、誤吸以及肢體和軀干不自主的活動[11]。盡管用于全身麻醉和鎮(zhèn)靜的藥物多種多樣，但適合用于術中喚醒期的藥物很少。DEX具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，引發(fā)并維持患者處于自然非動眼睡眠狀態(tài);醫(yī)護人員可以通過言語刺激將患者喚醒并進行合作、交流，當刺激消失后患者很快又可以進入睡眠狀態(tài)。因此DEX是理想的選擇。眾多研究均表明DEX完全滿足術中神經(jīng)電生理測試和喚醒狀態(tài)下腫瘤切除所需的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的要求。Ard等人發(fā)現(xiàn)，在17例行語言功能區(qū)術中喚醒過程中僅用DEXc[12]，整個喚醒過程平穩(wěn)，患者僅出現(xiàn)輕微的嗆咳。作者在術后在對患者和手術醫(yī)生進行了隨訪調(diào)查，患者表示對麻醉很滿意，手術醫(yī)生則表示應用DEX的患者術中腦組織張力小，且喚醒過程中配合度更高。目前，大量的臨床研究和應用證實DEX對于功能區(qū)手術是安全、有效的，促進了功能神經(jīng)外科的開展和發(fā)展。

在開顱手術中的應用：在神經(jīng)外科開顱手術中，各種刺激使交感神經(jīng)興奮起來，動脈壓和腦血管也會相應出現(xiàn)各種反應，而腦血流的自主調(diào)節(jié)功能卻受到抑制，當動脈壓突然間增加術野可發(fā)生出血增多或者腦組織腫脹的情況;相反，腦血壓急劇下降時則會出現(xiàn)腦缺血的情況。DEX持續(xù)輸注可使皮質(zhì)醇、催乳素和血糖水平顯著降低，也可以降低圍手術期血中腎上腺素、去甲腎上腺素的水平，從而保證血流動力學的穩(wěn)定。大量動物試驗均證實輸注DEX可引起腦血流量（CBF）降低，但是不會引起腦氧代謝率（CMRO2）的變化。大量的臨床研究表明，開顱手術圍術期持續(xù)輸注DEX可穩(wěn)定患者圍術期血流動力學，降低CMRO2，降低SIOO B、NSE、NO及TNF-α水平，提高SOD活性，從而發(fā)揮腦保護作用。在高血壓腦出血開顱于術圍手術期持續(xù)輸注DEX 0.5μg/kg可以維持血流動力學的穩(wěn)定，并且可以減少烏拉地爾、丙泊酚的用量[13]。另外任長和等人研究發(fā)現(xiàn)[14]，DEX還能夠提高開顱手術患者術后MMSE評分，并隨使用劑量的增加而增加。

在介入手術中的應用：隨著近幾年科學技術的進步，介入治療作為一種侵襲性小、手術效果好的治療手段越來越得到廣泛的青睞。顱內(nèi)動脈瘤是目前臨床上一種常見的高致死率和高致殘率的腦血管性疾病，隨著介入材料及技術的不斷進步，血管內(nèi)介入栓塞術成了越來越多顱內(nèi)動脈瘤的首選治療方式。在顱內(nèi)動脈瘤介入治療手術過程中，穩(wěn)定的血流動力學、充分的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛以及可靠的制動是對麻醉的基本要求。麻醉蘇醒期患者能夠平穩(wěn)過渡且能夠在耐受氣管插管的前提下，配合醫(yī)護人員的神經(jīng)查體，及時評估手術治療效果。而整個手術期間患者的躁動、嗆咳以及循環(huán)的劇烈波動，都有可能造成對于術結果影響巨大的惡性事件。研究發(fā)現(xiàn)[15]，顱內(nèi)動脈瘤介入于術過程中DEX能夠維持患者血流動力學的穩(wěn)定，保證良好的腦組織灌注，并且鎮(zhèn)靜效果滿意，減少了隨著麻醉作用減弱出現(xiàn)的躁動及劇烈應激反應。另外，DEX還可以降低呼吸抑制和蘇醒延遲的風險，提供良好的蘇醒拔管條件，減少動脈瘤再次破裂的風險[16]，其機制可能是DEX抑制了氣管拔管等強烈刺激引起的交感神經(jīng)興奮[17]。在缺血性腦卒中介人手術中，DEX同樣可以發(fā)揮上述的類似作用。動物試驗表明，對于缺血性腦損傷大鼠，DEX通過降低炎性因子水平[18]，干擾基因的表達而發(fā)揮腦保護作用[19]，顯著改善大鼠神經(jīng)功能缺失評分，減小大鼠腦梗死面積。但DEX對血管再通時間及效果的影響，仍需進一步探究。

在神經(jīng)外科重癥監(jiān)護病房（NICU）的應用：在重癥監(jiān)護病房，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療早已經(jīng)成為常規(guī)治療的一個重要組成部分，ICU患者常常都經(jīng)歷著不同程度的疼痛、譫妄、躁動、覺醒等不適，這些不適是導致患者住ICU時間延長、病死率升高的重要原因，在NICU更是如此。目前多種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物應用于NICU患者，但沒有絕對的優(yōu)勢藥物。盡管在2017年的一項多中心臨床研究表明DEX對ICU患者死亡率及機械通氣的時間無明顯改善[20]，但有助于減少ICU患者及老年患者譫妄的發(fā)牛[21]，且與丙泊酚相比具有更好的人機同步性[22]。DEX能夠緩解患者在呼吸機治療期間的焦慮和煩躁，較舒適、安靜地接受氣管導管，并可隨時被喚醒配合相應檢查治療。

膿毒血癥在NICU也并不少見，且容易導致多器官功能障礙，心臟、腎臟、肝臟常常是重要的受累器官。動物試驗表明，DEX能降低膿毒血癥大鼠海馬組織中TNF及IL-6水平，減輕腦組織炎性反應，其機制可能與下調(diào)Toll樣受體-4mRNA表達有關[23]。大量的臨床研究證明，DEX能夠一定程度抑制膿毒癥患者細胞因子和炎性因子的釋放，對心、肝、腦、肺、腎等器官有一定的保護作用，但其具體機制及量效關系仍需進一步探究。

另外，DEX能在一定程度上預防術后患者寒戰(zhàn)、煩躁、惡心、嘔吐的發(fā)生，從而減少術后氧代謝的需要。在對NICU患者進行有創(chuàng)操作及檢查時，如纖支鏡和支氣管導管檢查治療、胃腸道內(nèi)鏡檢查治療、氣管切開等，小劑量DEX能夠提高操作過程中患者的耐受程度，穩(wěn)定循環(huán)，減少體動和嗆咳的發(fā)生，且沒有明顯的呼吸抑制。

綜上所述，DEX已廣泛應用于臨床，于神經(jīng)外科患者有較大的益處，但DEX發(fā)揮臨床作用的具體靶點、通路及量效關系并不十分明確，仍需進一步探究。另外，部分研究結論是基于動物試驗的結果，需在臨床研究中進一步證實。

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