鹽酸托莫西汀治療兒童多動癥合并短暫性抽動障礙的臨床效果

景蘭　王毅　張文靜　田樂

[摘要] 目的 觀察兒童注意缺陷多動障礙（ADHD）合并短暫性抽動障礙應(yīng)用鹽酸托莫西汀治療的臨床研究。方法 采集2016年7月～2018年7月內(nèi)蒙古自治區(qū)精神衛(wèi)生中心門診治療的128例ADHD合并短暫性抽動障礙患兒，按不同治療方案分為兩組，每組64例。對照組服用鹽酸哌甲酯治療，觀察組服用鹽酸托莫西汀。比較兩組療效、認(rèn)知功能及不良反應(yīng)等多項指標(biāo)。 結(jié)果 治療2個月后，觀察組總有效率高于對照組（P < 0.05）;治療前兩組各項Cormer因子評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），治療后兩組各項Cormer因子評分均較治療前明顯降低（P < 0.05），且觀察組學(xué)習(xí)、行為、焦慮等因子評分低于對照組（P < 0.05）;治療前兩組運動抽動、發(fā)聲抽動評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），治療后兩組運動抽動、發(fā)聲抽動評分均較治療前降低（P < 0.05），且觀察組低于對照組（P < 0.05）;治療前兩組認(rèn)知功能各項因子評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組認(rèn)知功能各項因子評分均較治療前升高（P < 0.05），且觀察組算數(shù)、編碼、數(shù)字廣度、C因子均高于對照組（P < 0.05）;觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組（P < 0.05）。 結(jié)論 ADHD合并短暫性抽動障礙應(yīng)用鹽酸托莫西汀治療效果顯著，能有效改善ADHD，減輕抽動障礙，并糾正患兒認(rèn)知功能，提高臨床療效，且不良反應(yīng)少，安全有效。

[關(guān)鍵詞] 兒童多動性障礙;短暫性抽動障礙;鹽酸托莫西汀;鹽酸哌甲酯;C-WISC評分

[中圖分類號] R749.94? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（b）-0054-05

Clinical effect of Tomoxetine Hydrochloride for children with ADHD complicated by transient tic disorder

JIN Lan? ?WANG Yi? ?ZHANG Wenjing? ?TIAN Le▲

Department of Neurology， Inner Mongolia Mental Health Center， Inner Mongolia Autonomous Region， Huhhot? ?010020， China

[Abstract] Objective To observe the clinical treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder （ADHD） complicated by transient tic disorder treated by Tomoxetine Hydrochloride. Methods The clinical data of 128 children with ADHD complicated by transient tic disorder who had received treatment in the Outpatient Service of Inner Mongolia Mental Health Center from July 2016 to July 2018 were enrolled in the study， and they were divided into two groups according to the different treatment options， with 64 cases in each group. The control group was treated with Methylphenidate Hydrochloride， whereas the observation group was treated with Tomoxetine Hydrochloride. The efficacy， cognitive function， adverse reactions and other indicators were compared between the two groups. Results The total effective rate of treatment in the observation group was higher than that in the control group after 2 months of treatment （P < 0.05）. There were no statistical differences in the Cormer factor scores between the two groups before treatment （P > 0.05）， however， these scores were lower than before treatment in both groups （P < 0.05）. The scores of learning， behavior， anxiety and other factors in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Before treatment， there was no statistical difference between the two groups in the scores of exercise twitch and vocal twitch （P > 0.05）， these scores were reduced in both groups after treatment （P < 0.05）， and these scores in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. There were no statistical differences in the scores of cognitive function between the two groups before treatment （P > 0.05）; after treatment， however， the scores were increased than before treatment in both groups （P < 0.05）. The counting， coding， digital breadth， and C factor in the observation group were higher than those in the control group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusion For children with ADHD complicated by transient tic disorder， Tomoxetine Hydrochloride is safe， effective and with significant curative effect， which can help improve ADHD， reduce tic disorder， correct cognitive function and enhance clinical efficacy， yet incurring fewer adverse reactions.

[Key words] Children with ADHD; Transient tic disorder; Atomoxetine Hydrochloride; Methylphenidate Hydrochloride; C-WISC score

兒童注意缺陷多動障礙亦稱為多動癥（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，是兒童最常見的行為障礙，發(fā)病率高達(dá)3%～10%，以早產(chǎn)兒童居多。多動癥兒童的智力普遍正常，但存在情緒、行為、學(xué)習(xí)障礙，通常表現(xiàn)在活動過度、注意力集中困難、情緒任性或沖動、學(xué)習(xí)困難、品行障礙及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[1]。此外，多動癥兒童易伴發(fā)抽動障礙，臨床表現(xiàn)出突發(fā)、快速、重復(fù)、刻板、不自主、非節(jié)律性等特征的發(fā)聲抽動、單一或多部位的肌肉運動抽動，以短暫性抽動障礙較多，為5%～24%[2]。中樞興奮劑是目前國內(nèi)治療多動癥的一線藥物，以哌甲酯及其控釋片為主，療效顯著，在臨床應(yīng)用廣泛。但是，相關(guān)研究表示，中樞興奮劑有較多藥物反應(yīng)，并能誘發(fā)或加重抽動癥狀，且存在藥物濫用的問題，故藥物存在爭議[3]。近年來，選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（如托莫西?。┳鳛樾乱淮委煻鄤影Y的一線藥物受到臨床青睞，耐受性好，且不良反應(yīng)少。為此，內(nèi)蒙古自治區(qū)精神衛(wèi)生中心（以下簡稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科選入128例ADHD合并抽動障礙患兒設(shè)定研究對象，觀察鹽酸托莫西汀的效果，現(xiàn)作如下報道：

1 資料與方法

1.1 一般資料

采集2016年7月～2018年7月我院兒童青少年心理衛(wèi)生中心門診治療的128例ADHD合并短暫性抽動障礙患兒，按不同治療方案分兩組，觀察組64例，男女比例42∶22，年齡6～12歲，平均（6.21±0.24）歲，病程6～21個月，平均（10.25±0.15）個月;對照組64例，男女比例40∶24，年齡6～14歲，平均（6.53±0.27）歲，病程6～24個月，平均（10.63±0.24）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床表現(xiàn)、體格、精神等檢查確診，依據(jù)《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]符合多動癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在過度活動、沖動任性、注意力不集中等癥狀;②依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)符合短暫性抽動障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn)為眨眼、皺額、張口、搖頭等簡單運動抽動癥狀，一天發(fā)作多次，持續(xù)2周以上;③腦電圖、腦誘發(fā)電位異常;④首次發(fā)病，病程≥6個月，智商正常，Conners多動指數(shù)≥10分;④家屬自愿參加研究并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①低智商兒童;韋氏兒童智力量表（WISC-Ⅲ）評估智商<55;②神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童;③精神分裂癥;④發(fā)育障礙;⑤藥物副作用所致疾病;⑥藥物過敏反應(yīng)等。

1.2 方法

對照組服用鹽酸哌甲酯（生產(chǎn)廠家：Janssen-Cilag Limited，18 mg×15 s，批號：160801571）治療：9 mg/次，早餐后口服;按病情每周增加9 mg，每日最大劑量 <40 mg/d。觀察組服用鹽酸托莫西汀（生產(chǎn)廠家：LILLY S.A.，40 mg×7 s，批號：C776627）治療：體重<70 kg，初期，每日總量0.5 mg/kg，3 d最低藥量后增加至每日總目標(biāo)藥量約1.2 mg/kg，2次/d，分早、晚口服，每日最大劑量<1.4 mg/kg。體重≥70 kg，初期，40 mg/d，3 d后增加藥量80 mg/d，2次/d，分早、晚口服，服用2～4周，若療效未達(dá)最佳，每日劑量最大增至100 mg。兩組均治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效：療效依據(jù)精神疾病標(biāo)準(zhǔn)評定，顯效：基本恢復(fù)社會適應(yīng)力，多動癥評分降低>80%，抽動障礙評分降低>60%;有效：社會適應(yīng)力、生活均明顯好轉(zhuǎn)，多動癥評分降低35%～<80%，抽動障礙評分降低30%～<60%;無效：社會適應(yīng)力、生活無變化，多動癥評分降低<35%，抽動障礙評分降低<30%;總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%[5]。②多動癥程度：采取Cormer兒童行為評定量表判定，評估項目有學(xué)習(xí)、行為、焦慮、多動、身心、沖動6個，心理測評軟件計算評分，滿分30分，評分≥15分，提示多動癥行為嚴(yán)重，評分越低，多動癥癥狀越輕[6]。③抽動障礙程度：參照耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（YGTSS）判定，包括運動、發(fā)聲兩方面，每方面基于抽動的類型、頻率、強(qiáng)度、復(fù)雜程度、干擾程度5個要素評價，每方面0～5級評分，運動、發(fā)聲兩項總分各25分，分?jǐn)?shù)越高，抽動障礙越重[7]。④認(rèn)知功能：由韋氏兒童智力量表（C-WISC）判定，取C因子（不分心因子）項評價，包括算數(shù)、編碼、數(shù)字廣度3個因素，軟件評分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好[8]。⑤不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

相較于對照組，觀察組治療總有效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 多動癥程度

治療前兩組各項Cormer因子評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組治療后各項Cormer因子評分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;相較于對照組，觀察組治療后各項Cormer因子評分均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 抽動障礙程度

兩組治療前運動抽動、發(fā)聲抽動評分相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組治療后運動抽動、發(fā)聲抽動評分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;相較于對照組，觀察組治療后運動抽動、發(fā)聲抽動評分均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 認(rèn)知功能

兩組治療前認(rèn)知功能各項因子評分相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組治療后認(rèn)知功能各項因子評分升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;相較于對照組，觀察組治療后認(rèn)知功能評分更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

3.1多動癥合并抽動障礙的發(fā)病原因

關(guān)于多動癥、抽動障礙的發(fā)病與遺傳、神經(jīng)、環(huán)境、心理、腦結(jié)構(gòu)或功能異常等因素關(guān)[9]。神經(jīng)學(xué)研究表示，多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)在大腦中失去平衡，導(dǎo)致相關(guān)功能減退，易誘發(fā)多動癥[10-12]。除此之外，國內(nèi)外經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，多動癥兒童在還是胎兒存在于母體中時，若其母親存在吸煙、飲酒的習(xí)慣，其發(fā)生多動癥的概率更高[13]。對于抽動障礙，考慮與多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。許多醫(yī)學(xué)者表示，抽動障礙是由于紋狀體產(chǎn)生大量的多巴胺或突觸后產(chǎn)生超敏多巴胺D2受體所致引起的，且5-羥色胺異常、內(nèi)源性阿片肽的分泌、中樞去甲腎上腺素能亢進(jìn)等亦會加大抽動障礙的發(fā)病概率[14-16]。通過分析，多動癥與抽動障礙在神經(jīng)因素方面的發(fā)生機(jī)制類似，均是神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)所致，故二者常合并發(fā)生。

3.2 鹽酸哌甲酯的治療

目前，臨床在治療多動癥合并短暫性抽動障礙方面，以藥物為主，由于短暫性抽動障礙通過適當(dāng)?shù)男睦碇委熂纯删徑猓仕幬镏委熤饕轻槍Χ鄤影Y。目前，國內(nèi)治療多動癥的一線藥物是哌甲酯或其控釋片，這是一種中樞興奮劑，低劑量用藥能改善注意力，高劑量用藥能緩解多動、沖動癥狀，糾正行為問題。鹽酸哌甲酯的作用機(jī)制在于通過抑制多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而緩解多動癥癥狀，提高患兒的注意力、自控能力[17-18]。另外，鹽酸哌甲酯進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，對延腦呼吸中樞產(chǎn)生直接藥效，激活大腦，修復(fù)神經(jīng)損傷，以達(dá)到治療多動癥的目的[19-20]。但鹽酸哌甲酯存在較多限制，只適用于6歲以上患兒用藥，因具興奮中樞的機(jī)制，故不適宜晚上用藥。同時，該藥品存在眾多副作用，如頭痛、失眠、易怒、煩躁及食欲下降等。

3.3 鹽酸托莫西汀的治療

近年來，國外流行應(yīng)用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑用于多動癥治療，并被列入一線藥物，以托莫西汀為代表藥物，效果相當(dāng)于哌甲酯，我院對收治的多動癥合并抽動障礙患者采用鹽酸托莫西汀治療，與鹽酸哌甲酯療效比較，證實鹽酸托莫西汀治療效果更佳。

3.3.1 有利于提高臨床療效，改善多動癥，減輕抽動障礙? 本次研究顯示：觀察組2個月治療總有效率相較于對照組更高;觀察組治療后多動癥、抽動障礙相關(guān)評分相較于對照組均更低;這與李瑾[21]研究結(jié)果相似，提示鹽酸托莫西汀治療多動癥合并抽動障礙的效果更為顯著。分析原因可能為：鹽酸托莫西汀的治療作用類似于選擇性抑制突觸前胺泵，與再攝取去甲腎上腺素產(chǎn)生的效應(yīng)相關(guān)，促使去甲腎上腺素的翻轉(zhuǎn)效應(yīng)增強(qiáng)，以此糾正多動癥癥狀，間接地改善患兒注意力，促進(jìn)認(rèn)知[22]。

3.3.2 有利于改善認(rèn)知功能? 本次研究顯示：觀察組治療后算數(shù)、編碼、數(shù)字廣度、C因子相較于對照組評分均較高;這與唐敏等[23]研究結(jié)果相似，提示鹽酸托莫西汀能促進(jìn)多動癥合并抽動障礙患兒的認(rèn)知功能改善。而中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損害是造成這些認(rèn)知功能損傷的原因之一[24]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙可以改變大腦相應(yīng)區(qū)所調(diào)配的認(rèn)知功能，而多動癥所引起的大腦異常結(jié)構(gòu)，通常是中樞神經(jīng)控制注意、執(zhí)行功能的系統(tǒng)[25]。

3.3.3 不良反應(yīng)少，藥物治療安全? 本次研究顯示：觀察組不良反應(yīng)率相較于對照組更低;進(jìn)一步說明鹽酸托莫西汀的用藥安全性高，治療多動癥合并抽動障礙的患兒，不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

通過本次研究證實，兒童多動癥并短暫性抽動障礙應(yīng)用鹽酸托莫西汀治療的效果確切，不僅能提高臨床療效，促進(jìn)多動癥、抽動障礙的改善，還能提升患兒的認(rèn)知功能，且藥物無明顯副作用。但是，本次研究亦存在不足，受時間、環(huán)境等因素限制，鹽酸托莫西汀治療多動癥合并抽動障礙的遠(yuǎn)期療效，如復(fù)發(fā)情況，還需進(jìn)一步展開研究。

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