非侵入性眼后段給藥的納米藥物遞送策略研究進(jìn)展

戴助　祝紅達(dá)

[摘要] 由于眼睛獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)，常規(guī)眼局部給藥用于眼后段疾病的治療一直是困擾醫(yī)藥工作者的一大難題?；诩{米遞送策略研發(fā)的眼部給藥系統(tǒng)因具有尺寸小、滲透性強(qiáng)、對生物膜表面黏附性強(qiáng)等特點，有望發(fā)展成為安全、有效、經(jīng)濟(jì)和無創(chuàng)的新型眼部藥物輸送系統(tǒng)，特別在眼后段給藥中越來越受到重視。本文重點介紹非侵入性眼后段給藥的各類納米藥物遞送策略，包括納米粒、脂質(zhì)體、納米膠束、納米懸浮液和納米乳等給藥系統(tǒng)。

[關(guān)鍵詞] 非侵入性;眼后段;納米技術(shù);給藥系統(tǒng)

[中圖分類號] R944? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（a）-0046-04

Reseach progress on nano-drug delivery strategy of non-invasive drug administration of the posterior eye segment

DAI Zhu1，2? ?ZHU Hongda1

1.College of Bioengineering and Food Sciences， Hubei University of Technology， Hubei Province， Wuhan? ?430068， China; 2.Pharmacy Department， Hubei Cancer Hospital， Hubei Province， Wuhan? ?430079， China

[Abstract] Because of the unique physiological structure of eyes， routine eye topical administration for the treatment of posterior eye disease has always been a difficult problem for medical workers. The developed drug delivery system of eyes based on nano-drug delivery strategy has characters of small size， strong penetration， strong surface adhesion for biofilm， and so on， which is expected to develop into a safe， effective， economical and non-invasive new eye drug delivery system， in particular， more and more attention has been paid to drug administration in the posterior eye segment. This paper focuses on the various nano-drug delivery strategies of non-invasive drug administration of the posterior eye segment， including drug delivery systems of nanoparticles， lipidosome， nano-micelle， nano suspensions and nanoemulsion.

[Key words] Non-invasive; Posterior eye segment; Nanotechnology; Drug delivery system

眼后段疾病如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變（PVR）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）、脈絡(luò)膜新生血管（CNV）和老年黃斑變性（AMD）等是視覺障礙和失明的主要原因，而眼睛獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)導(dǎo)致眼后段給藥一直是困擾醫(yī)藥工作者的一大難題[1]。目前臨床上眼后段疾病的治療常采用外科手術(shù)、各種侵入性給藥技術(shù)和全身給藥，雖然能實現(xiàn)有效的眼科治療，但外科手術(shù)可能導(dǎo)致的視網(wǎng)膜脫離、頻繁眼內(nèi)注射導(dǎo)致的高感染風(fēng)險和患者依從性差、大劑量全身用藥導(dǎo)致的毒性問題亟需通過改變藥物遞送策略進(jìn)行克服，因此研發(fā)無損傷且患者可自行給藥的眼后段給藥系統(tǒng)是一大挑戰(zhàn)[2]。

傳統(tǒng)眼部給藥制劑通過增加體系黏度如眼用凝膠能延長藥物在眼表層的作用時間，但藥物在眼表面的高清除率和低滲透也使得這些傳統(tǒng)眼部給藥方式在眼后段的生物利用度極低。基于納米遞送策略研發(fā)的眼部給藥系統(tǒng)因能增強(qiáng)藥物屏障滲透、延長生物膜表面滯留克服常規(guī)眼局部給藥的局限性，有望發(fā)展成為安全、有效、經(jīng)濟(jì)和無創(chuàng)的新型眼部藥物輸送系統(tǒng)，特別在眼后段給藥中越來越受到重視[3-4]。近年來，許多納米載藥系統(tǒng)如脂質(zhì)體[5]、納米膠束[6]、脂質(zhì)納米粒[7]和微乳[8]已被研究用于靶向眼后段疾病的治療。本文重點討論基于先進(jìn)、安全有效的非侵入性治療眼后段疾病的各類納米藥物遞送策略。

1 用于眼后段給藥的各類納米載藥系統(tǒng)

1.1 納米粒

文獻(xiàn)報道可生物降解型納米粒載藥系統(tǒng)具有向眼后段進(jìn)行特異性和靶向性遞送的高潛力，比較適于眼后段疾病的治療[9]，但大多數(shù)聚合物納米顆粒在臨床前階段或臨床階段都集中在侵入性局部給藥直接作用于后段，如玻璃體注射或結(jié)膜下植入物[10-11]。由于殼聚糖表面正電荷增強(qiáng)納米粒與帶負(fù)電荷的角膜表面的結(jié)合、降低載藥納米粒的清除率，殼聚糖聚合物納米顆粒無損傷性局部給藥用于眼后段病變已引起關(guān)注[12]。Tahara等[13]采用殼聚糖或甘醇?xì)ぞ厶前睵LGA納米粒制備具有黏附性的納米顆粒用于無創(chuàng)眼后段的靶向遞送，黏附性納米粒的物理化學(xué)特性顯示其對視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞具有更好的吸收和穿透性，并且在約200 nm的尺寸具有最佳靶向眼后段性能。最近的研究表明，固體脂質(zhì)納米粒（SLN）和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLC）正在取代侵襲性和外科干預(yù)，用于治療導(dǎo)致視力損害甚至失明的眼后段的許多疾病，如年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫[14-15]。

1.2 脂質(zhì)體

作為眼部藥物遞送載體，脂質(zhì)體可改善藥物在眼部的動力學(xué)特征，如增強(qiáng)藥物角膜透過性、延長眼部滯留時間、減緩藥物流失、保護(hù)活性分子免受代謝酶攻擊、延長藥物在玻璃體腔內(nèi)的半衰期等，特別是在視網(wǎng)膜疾?。ㄈ缣悄虿⌒渣S斑水腫、視網(wǎng)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等）的治療上具有很大的潛力[5]。如FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療老年性黃斑變性的藥物是美國Novartis制藥公司的維替泊芬脂質(zhì)體（Visudyne）注射液，用于治療脈絡(luò)膜新生血管性疾病;美國Miravant制藥公司研制的羅他泊芬脂質(zhì)體Photrex己完成Ⅲ期臨床研究，其血管生長因子的優(yōu)勢更明顯，可減少重復(fù)給藥的次數(shù)[16]。

盡管脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)用于眼后段疾病的治療獲得了一定的進(jìn)展，但是由于其存在熱力學(xué)不穩(wěn)定性，大多數(shù)局部給藥用于眼后段疾病的治療仍處于臨床前研究階段。新一代脂質(zhì)體通過改變處方組成、制備方法調(diào)控粒徑大小和表面電荷等理化特性，解決脂質(zhì)體易聚集、藥物泄漏等穩(wěn)定性問題，如選用非離子型表面活性劑泊洛沙姆系列不僅增強(qiáng)體系的穩(wěn)定性，還可破壞淚液黏液層，打開角膜上皮細(xì)胞間緊密連接，促進(jìn)藥物角膜透過[17]。Li等[18]的研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體電荷大小在角膜滲透中起決定性作用，具有陽離子表面的脂質(zhì)體的滲透率比中性或陰離子的脂質(zhì)體高3～4倍，可延長藥物在角膜的保留時間;另一個決定因素是脂質(zhì)體的大小，<200 nm的脂質(zhì)體被認(rèn)為是理想的，最大吸收隨著尺寸的增加而減小，粒徑為600 nm的脂質(zhì)體在眼后段可忽略不計[19]。目前已闡明的脂質(zhì)體作為眼部給藥系統(tǒng)的吸收機(jī)制包括吸附、融合、內(nèi)吞等生物機(jī)制，F(xiàn)ujisawa等[20]采用醋酸鈣梯度法制備黏附劑和促滲劑修飾的雙氯芬酸聚乙烯醇（PVA 205）改性脂質(zhì)體，家兔眼局部給藥后眼組織分布結(jié)果證明雙氯芬酸PVA脂質(zhì)體在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的濃度比單純雙氯芬酸溶液的高1.8倍，提示PVA脂質(zhì)體通過吸附和融合聯(lián)合作用經(jīng)非角膜途徑有效遞送藥物至視網(wǎng)膜。膜聯(lián)蛋白A5（annexin A5）的存在可以顯著增強(qiáng)脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)跨角膜上皮屏障的攝取和轉(zhuǎn)錄，Davis等[21]研制了阿維斯汀脂質(zhì)體眼部遞送系統(tǒng)，大鼠和家兔眼局部給藥后視網(wǎng)膜內(nèi)藥物濃度分別是127 ng/g和18 ng/g，顯著高于給予等劑量游離阿維斯汀的視網(wǎng)膜內(nèi)濃度，表明膜聯(lián)蛋白A5介導(dǎo)的脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)在眼部藥物遞送中具有很大潛力。

1.3 納米膠束

納米膠束具有增溶作用強(qiáng)、載藥性能穩(wěn)定、容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等特點，其在提高藥物在眼部組織的生物利用率、實現(xiàn)藥物的眼部遞送和有效治療方面提供了便于實施和具有優(yōu)勢的納米技術(shù)平臺[22]。在過去的20年中，聚合物膠束已經(jīng)成為前后眼病、干眼綜合征、老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變和青光眼的最有利的藥物輸送平臺之一[23]。研究者采用納米膠束運(yùn)載新一代蛋白抑制劑Voclosporin進(jìn)行兔活體實驗，由于納米膠束的小尺寸和滲透性，納米膠束制劑能夠有效地穿過眼部組織并運(yùn)載藥物到眼組織的后段[24]。Ideta等[25]使用納米膠束包裹樹突狀的光敏劑，發(fā)現(xiàn)納米膠束可以高度蓄積在脈絡(luò)膜新生血管的病變處，大大降低了藥物非特異性的聚集對正常組織的損害，這種方法為治療脈絡(luò)膜新生血管提供思路。

1.4 納米懸浮液

由于增溶、黏附性和生物可降解特性，納米懸浮液具有較高的眼部生物利用度和較低的眼部清除率，適合作為難溶性藥物的載藥系統(tǒng)用于藥物的眼部遞送。目前納米懸浮液于眼部的制劑有90多個，如非甾體抗炎布洛芬、氟比洛芬和雙氯芬酸鈉的納米混懸劑在眼部遞送中已經(jīng)廣泛研究及應(yīng)用[26]。Pignatello等[27]制備了基于Eudragit RS100和RL100的氟比洛芬納米混懸液，包埋在納米懸浮液中的Eudragit RS 100和RL 100聚合物樹脂使納米顆粒表面呈正電荷，促進(jìn)納米粒子與眼睛表面的黏附，提高了藥物在眼睛中的保留時間，從而增強(qiáng)氟比洛芬的吸收，與常規(guī)滴眼液相比，在囊外白內(nèi)障手術(shù)后應(yīng)用預(yù)防肌病顯示出顯著的療效。

1.5 微乳/納米乳

微乳/納米乳能增加水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度提高藥物體內(nèi)生物利用度，含有酯類的微乳還可以同生物膜相互作用，導(dǎo)致生物膜的流動性改變從而具有更強(qiáng)的促透能力[8]。Baspinar等[28]制備了含有1 mg/mL的依維莫司的微乳眼用制劑，體外眼角膜滲透實驗中30 min透過角膜接受池中依維莫司濃度達(dá)8.64 ng/mL，顯著高于游離藥物組的透過量，表明微乳系統(tǒng)作為載體顯著增加依維莫司的角膜通透性。鄧廣漢等[29]制備了包載熒光探針香豆素-6的納米乳，比較不同粒徑和表面電荷的納米乳探針局部用藥后對小鼠眼部分布的影響，結(jié)果顯示：與游離香豆素-6比較，各脂質(zhì)納米乳均能增強(qiáng)香豆素-6在眼后段叢狀層、視網(wǎng)膜的內(nèi)、外段的分布;小粒徑納米乳能增加鋪展系數(shù)，促進(jìn)乳滴與眼表組織接觸;表面改性脂質(zhì)納米乳通過與眼細(xì)胞膜的黏蛋白的靜電作用、提高細(xì)胞膜流動性增強(qiáng)熒光探針的滲透和眼后段的分布。但是由于制備這些熱力學(xué)穩(wěn)定的納米尺度乳劑體系需要大量表面活性劑和助表面活性劑，具有一定的刺激性和毒副作用，限制了其局部應(yīng)用于眼部給藥。

2 納米遞送策略輔助眼后段給藥新技術(shù)

非侵入性給藥操作簡便，患者順應(yīng)性好，對眼部組織無創(chuàng)傷性，但由于存在角膜屏障與結(jié)膜屏障，加上結(jié)膜囊容積有限、淚液沖洗等原因，一些分子量大、親水性強(qiáng)的活性成分幾乎不能透過角膜上皮到達(dá)眼后段病灶部位?；诩{米遞送策略研發(fā)的眼部給藥系統(tǒng)能增強(qiáng)藥物屏障滲透、克服常規(guī)眼局部給藥的局限性，輔助眼后段給藥新技術(shù)如離子導(dǎo)入技術(shù)可顯著提高藥物的滲透性和靶向性[30]。Esther等[31]采用電離子導(dǎo)入法進(jìn)行熒光標(biāo)記的納米混懸液眼后段給藥研究，用1.5 mA電流分別經(jīng)角膜和虹膜通電5 min，30 min后帶負(fù)電納米粒子進(jìn)入角膜、結(jié)膜和鞏膜，12 h后幾乎全部轉(zhuǎn)移至視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、睫狀體及虹膜;對于帶正電粒子，4 h后可在全部眼組織內(nèi)觀察到納米粒，尤其在眼后段，熒光強(qiáng)度是帶負(fù)電粒子的5～15倍，而用空白對照進(jìn)行電離子導(dǎo)入時僅在角膜處觀測到了熒光。該研究表明，與帶負(fù)電粒子相比，帶正電粒子作為電離子導(dǎo)入法的載體更具優(yōu)勢，更適于治療眼后段疾病。

3 小結(jié)

安全有效的眼后段給藥系統(tǒng)應(yīng)該包括以下特點：①安全有效且對眼睛損傷小;②延長藥物的角膜滯留時間和滲透性，提高眼部給藥系統(tǒng)的生物利用度;③給藥簡便易行，最理想的是非侵入性給藥。隨著納米技術(shù)、生物材料及新技術(shù)的發(fā)展，納米遞送策略正逐漸顯示其獨(dú)特的優(yōu)勢和前途，為非侵入性眼后段藥物傳遞系統(tǒng)提供新思路。同時，眼部給藥也面臨著一些問題：如藥物載體具有一定的眼不良反應(yīng)、載藥量較少、藥物釋放難以控制、眼后段給藥劑量難以控制等問題，以及在保證眼組織不受損害的前提下如何增加藥物的吸收，如何有效地制備大分子和多肽類藥物的眼用制劑。因此，開發(fā)研究更有效的遞藥策略和劑型還需進(jìn)一步努力探索。

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（收稿日期：2018-11-07? 本文編輯：張瑜杰）