補(bǔ)中益氣湯對(duì)咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的干預(yù)作用及可能的抗炎機(jī)制研究

唐文輝 詹紫娥 李小燕

深圳市南山區(qū)蛇口人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科518067

《咳嗽的診斷與治療指南 (2015)》[1]明確指出：咳嗽變異性哮喘 (cough variant asthma,CVA)的一種特殊類型,慢性咳嗽是其主要臨床表現(xiàn),無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀和體征,但有氣道高反應(yīng)性 (airway hyperresponsiveness,AHR)。CVA 和典型哮喘(classic asthma,CA)的發(fā)病機(jī)制存在著相似性[2],CVA 患者如果治療不及時(shí),非常容易轉(zhuǎn)變?yōu)镃A,所以開展對(duì)CVA 轉(zhuǎn)為CA的干預(yù)及可能的抗炎機(jī)制研究具有非常重要的作用。本研究以CVA 患者為研究對(duì)象,以補(bǔ)中益氣湯為實(shí)驗(yàn)干預(yù),同時(shí)以補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療為實(shí)驗(yàn)組 (A 組),以單用布地奈德福莫特羅治療為陽(yáng)性對(duì)照組 (B 組)、未接受補(bǔ)中益氣湯和布地奈德福莫特羅治療為陰性對(duì)照組 (C組),用藥治療1年前后對(duì)所有患者的血清IL-5水平、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞 (eosinophil,EOS)計(jì)數(shù)、肺功能和AHR 進(jìn)行測(cè)定,同步由患者記錄病程長(zhǎng)短、咳嗽癥狀評(píng)分與哮喘控制測(cè)試表 (asthma control test,ACT)評(píng)分,并對(duì)其變化進(jìn)行相關(guān)性研究,研究補(bǔ)中益氣湯對(duì)CVA 轉(zhuǎn)為CA 的干預(yù)及可能的抗炎機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 研究遵從 《赫爾辛基宣言》相關(guān)原則,充分保障受試者權(quán)益,保護(hù)研究受試者的生命、健康、尊嚴(yán)、完整性、自我決定權(quán)、隱私,并為研究受試者的個(gè)人信息保密。選擇深圳市南山區(qū)蛇口人民醫(yī)院呼吸科2016年7月至2017年12月收治的CVA 患者180 例,均符合2015 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。其中男66 例,女54 例,年齡 (40.6±2.3)歲,年齡范圍為18～67歲；病程2個(gè)月～30年,均有不同程度的咳嗽、咳痰、咽癢、鼻塞、氣急等癥狀；就診前2周未使用糖皮質(zhì)激素及其他治療哮喘藥物。采用前瞻、隨機(jī)、對(duì)照的方法將符合研究的對(duì)象分為A 組、B 組和C 組,每組60例,3組患者的年齡、性別、病程長(zhǎng)短等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 用藥方案

1.2.1 補(bǔ)中益氣湯處方組成 黃芪30 g、黨參20 g、炙甘草8 g、白術(shù)15 g、陳皮10 g、升麻10 g、柴胡10 g、當(dāng)歸5 g。用法、用量：選用中藥免煎顆粒劑(中國(guó)廣東一方制藥有限公司出品),按以上劑量混合,300 ml開水沖泡,充分?jǐn)噭蚝罂诜?每日1劑,分2次服,每次150 ml。

1.2.2 布地奈德福莫特羅粉吸入劑 (160μg/4.5μg) 商品名：信必可都保；產(chǎn)地：瑞典AstraZeneca AB；批號(hào)：H20090773。用法：吸入治療,每次1吸,2次/d。

1.3 實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo) 用藥治療1年前后采用酶聯(lián)免疫吸附法 (enzyme linked immuno sorbent assay,ELISA)測(cè)定所有患者的血清IL-5 水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)、肺功能和AHR。肺功能測(cè)定,采用最大用力呼氣法測(cè)定吸入支氣管舒張劑后的第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、 最 高 呼 氣 流 速 (peak expiratory flow,PEF)等肺功能指標(biāo)。AHR 測(cè)定,我們通過(guò)支氣管激發(fā)試驗(yàn),選用磷酸組胺作為激發(fā)劑,支氣管激發(fā)試驗(yàn)中導(dǎo)致FEV1降低20%所需的乙酰甲膽堿累計(jì)濃度 (accumulated concentration of methacholine required to reduce FEV1by 20% in the bronchial challenge test,PD20-FEV1) 表 示 AHR,PD20-FEV1越 高,AHR 越低。

1.4 咳嗽癥狀評(píng)分[1]與ACT 評(píng)分

1.4.1 咳嗽癥狀評(píng)分細(xì)則如下 (1)日間與夜間均無(wú)咳嗽為0分；(2)日間短暫咳嗽2次以內(nèi)以及夜間睡前或清晨咳嗽為1～2分；(3)日間短暫咳嗽＞2次且夜間有因咳嗽驚醒為3～4分； (4)全天咳嗽頻繁但不影響日常生活為5～6分；(5)全天咳嗽頻繁且影響日?；顒?dòng)為7～8分；(6)全天咳嗽頻發(fā)嚴(yán)重影響了日?；顒?dòng)為9～10分。

1.4.2 ACT 本研究按照2005 年ATS 報(bào)告的ACT 對(duì)患者的哮喘控制程度進(jìn)行評(píng)價(jià),總分25分,25分表示患者的哮喘被完全控制,臨床癥狀完全消失,20～24分表示患者的哮喘控制情況良好,臨床癥狀有所改善,20 分以下表示患者的哮喘并未被控制,臨床癥狀未見改善或更加嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)以±s表示。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),治療前后組內(nèi)比較采用自身配對(duì)t檢驗(yàn),治療前后組間比較采用差值進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Person 相關(guān)法分析血清IL-5 水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)、肺功能測(cè)定和支氣管激發(fā)試驗(yàn)等指標(biāo)之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 不同治療組治療1年前后血清IL-5水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)變化情況 (1)A 組治療可降低CVA 患者血清IL-5、誘導(dǎo)痰EOS水平,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=74.4、330.72,P值均＜0.05)。(2)B組治療可降低CVA 患者血清IL-5、誘導(dǎo)痰EOS 水平,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=56.25、278.54,P值均＜0.05)。(3)C組1年前后血清IL-5水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.32、1.78,P值均＞0.05)。(4)A 組和B 組治療前血清IL-5 水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)；A 組和B組治療后血清IL-5水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)；A 組氣道炎癥的改善速度會(huì)更快。見表1。

2.2 不同治療組治療1年前后肺功能及支氣管激發(fā)試驗(yàn)比較 (1)A 組治療可明顯改善肺功能指標(biāo)FEV1和PEF,顯著升高PD20-FEV1,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=14.211、-4.922、-18.621,P值均＜0.05)。 (2)B 組治療可明顯改善肺功能指標(biāo)FEV1和PEF,顯著升高PD20-FEV1,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=-11.278、-2.471、-20.347,P值均＜0.05)。(3)C 組1 年 前 后 肺 功 能 指 標(biāo)FEV1、PEF 和PD20-FEV1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.157、0.226、0.378,P值均＞0.05)。 (4)A 組和B 組治療前肺功能指標(biāo)FEV1、PEF 和PD20-FEV1比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；A 組和B組治療后肺功能指標(biāo)FEV1、PEF 和PD20-FEV1比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)；A 組肺功能指標(biāo)FEV1、PEF改善比B 組更明顯,A 組AHR降低比B組更明顯。見表2。

2.3 A、B 組患者咳嗽癥狀評(píng)分與ACT 評(píng)分比較 A 組CVA患者較治療前顯著改善咳嗽癥狀和ACT 評(píng)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=9.102、-5.469,P值均＜0.05)。B 組CVA 患者較治療前顯著改善咳嗽癥狀和ACT 評(píng)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=2.651、-6.767,P值均＜0.05)。A組各評(píng)分優(yōu)于B組,見表3。

表1 3組患者治療前后血清IL-5水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)比較 (±s)

表1 3組患者治療前后血清IL-5水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)比較 (±s)

注：A 組為實(shí)驗(yàn)組；B組為陽(yáng)性對(duì)照組；C組為陰性對(duì)照組；EOS為嗜酸粒細(xì)胞；與治療前比較,a P ＜0.05

組別 例數(shù) IL-5 (pg/L)EOS (%)治療前 治療后治療前 治療后A 組 60 142.27±8.63 41.30±4.34a 15.68±0.13 4.40±0.23a B組 60 141.03±8.15 60.84±7.45a 15.69±0.16 6.48±0.20a C組 60 143.08±7.15 144.84±7.35 15.89±0.36 15.77±0.38 F 值 0.709 -17.65 -0.276 -52.761 P 值 0.420 ＜0.05 0.708 ＜0.05

表2 3組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 (±s)

表2 3組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 (±s)

注：A 組為實(shí)驗(yàn)組；B組為陽(yáng)性對(duì)照組；C組為陰性對(duì)照組；FEV 1 為第1秒用力呼氣容積；PEF為最高呼氣流速；PD20-FEV 1 為支氣管激發(fā)試驗(yàn)中導(dǎo)致FEV 1 降低20%所需的乙酰甲膽堿累計(jì)濃度；與治療前比較,a P ＜0.05

組別 例數(shù) FEV 1 (L)PEF (L/s)治療前 治療后PD20-FEV 1 (μmol)治療前 治療后治療前 治療后A 組 60 1.52±0.33 2.50±0.42a 4.45±1.82 5.89±1.35a 0.60±0.43 2.89±0.85a B組 60 1.52±0.23 2.23±0.43a 4.45±1.73 5.16±1.40a 0.58±0.33 2.22±0.53a C組 60 1.52±0.83 1.50±0.53 4.45±1.93 4.36±2.40 0.58±0.33 0.51±1.40 F 值 0.000 3.379 0.000 2.707 0.186 5.081 P 值 0.999 ＜0.05 0.999 ＜0.05 0.776 ＜0.05

2.4 單因素分析結(jié)果 根據(jù)對(duì)180例CVA 患者進(jìn)行分組治療1年后分析,共有15例患者轉(zhuǎn)變?yōu)镃A。其中A 組有1例患者轉(zhuǎn)變?yōu)镃A,其發(fā)生率為1.67%；B組有3例,其發(fā)生率為5.00%；C 組有11例,其發(fā)生率為18.33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。CA 患者和CVA 患者年齡、性別比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),而患者的病程長(zhǎng)短、血清IL-5 水平、誘導(dǎo)痰EOS 計(jì)數(shù)、AHR 方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見表4。

3 討論

CVA 的呼吸道炎癥以大呼吸道、中呼吸道為主,大呼吸道、中呼吸道的咳嗽感受器遠(yuǎn)較遠(yuǎn)端小呼吸道豐富,受刺激后易引起咳嗽。而且大呼吸道可有軟骨環(huán)的存在、平滑肌相對(duì)較少,呼吸道痙攣不明顯,因此較少出現(xiàn)喘息,這就部分解釋了為何CVA 無(wú)呼吸困難和喘息[3]。

Jacobsen等[4]及Akdis等[5]不僅發(fā)現(xiàn)EOS 可反映氣道炎癥變化,還發(fā)現(xiàn)痰中EOS數(shù)量與哮喘的嚴(yán)重程度和AHR 相關(guān)。雒志明等[6]研究結(jié)果表明,哮喘患者外周血EOS水平在哮喘急性發(fā)作期明顯高于非急性發(fā)作期,其在一定程度上能夠反映哮喘患者氣道炎癥水平,并預(yù)測(cè)哮喘的急性發(fā)作。CVA 發(fā)病機(jī)制與哮喘相似,均與氣道炎癥、神經(jīng)機(jī)制及AHR 有關(guān)。EOS 與CVA 的發(fā)病關(guān)系密切[7]。

認(rèn)識(shí)CVA 的炎癥的機(jī)制是為了更好地進(jìn)行臨床防治。 《咳嗽的診斷與治療指南 (2015)》[1]、《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[8]、《全球哮喘防治創(chuàng)議 (GINA)2018 更新版要點(diǎn)導(dǎo)讀與解析》[9]等多部指南指出：CVA 的治療原則與哮喘治療相同,吸入糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑為控制癥狀治療方案。大多數(shù)CVA 患者吸入糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑即可,必要時(shí)可短期口服小劑量糖皮質(zhì)激素治療,治療時(shí)間不少于8周。經(jīng)以上治療患者多能明顯緩解但不去根,常因感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽。

表3 A、B組患者咳嗽癥狀評(píng)分與ACT 評(píng)分比較 (±s)

表3 A、B組患者咳嗽癥狀評(píng)分與ACT 評(píng)分比較 (±s)

注：A 組為實(shí)驗(yàn)組；B組為陽(yáng)性對(duì)照組；ACT 為哮喘控制測(cè)試表

組別 例數(shù) 咳嗽癥狀評(píng)分ACT 評(píng)分治療前 治療后治療前 治療后A 組 60 8.92±2.38 6.08±0.42 14.85±8.39 20.85±1.35 B組 60 8.62±3.23 7.50±0.53 14.45±8.73 22.36±2.40 t值 0.579 -16.265 0.448 -4.248 P 值 0.564 ＜0.001 0.655 ＜0.001

表4 單因素分析結(jié)果

CVA 在祖國(guó)醫(yī)學(xué)史籍沒有專門記載,現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)CVA 癥狀把它歸于“熱咳”、“哮咳”等范疇。關(guān)于病因病機(jī),觀點(diǎn)至今尚未一致,翟文生和朱珊[10]重視肝臟在CVA 發(fā)病中的作用,認(rèn)為CVA 辨證治療不能忽視肝郁和血瘀,肝郁尤為首因。斯建中[11]主張CVA 患者久咳必瘀,肺絡(luò)瘀阻。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為風(fēng)、寒、熱、痰、瘀可兼夾為患；臟腑以虛咳為多,尤以肺、脾、腎、肝關(guān)系密切。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)——中醫(yī)源遠(yuǎn)流長(zhǎng),博大精深,一些中藥及中成藥與西藥相比,不僅價(jià)廉且療效滿意,而且不良反應(yīng)輕,已經(jīng)成為我國(guó)大部分地區(qū)的重要治療選擇。補(bǔ)中益氣湯出自李東垣 《內(nèi)外傷辨惑論》[12],為補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)舉陷而設(shè),我們用之為創(chuàng)新,用于治療CVA,是基于益氣分健脾,培土生金,肺氣得充,痰濕得化。針對(duì)此型咳嗽,從脾論治,益氣健脾,脾氣得運(yùn),痰濕得化；培土生金,鼓舞肺之主氣功能,宣發(fā)肅降得當(dāng),肺氣通暢,咳嗽得止。

用藥治療1 年后,3 組CVA 患者結(jié)果顯示：與未接受補(bǔ)中益氣湯和布地奈德福莫特羅治療組相比,經(jīng)補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療、單用布地奈德福莫特羅治療CVA 患者可降低血清IL-5和誘導(dǎo)痰EOS 水平、改善肺功能、降低AHR、改善咳嗽癥狀和ACT 評(píng)分,而補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療組在改善氣道炎癥、改善肺功能、降低AHR、改善咳嗽癥狀和ACT 評(píng)分會(huì)更好(P＜0.05)。根據(jù)對(duì)180例CVA 患者進(jìn)行分組治療1年后分析,共有15例患者轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖Ｆ渲蠥 組有1例轉(zhuǎn)變?yōu)镃A,其發(fā)生率為1.67%；B組有3例,其發(fā)生率為5.00%；C 組有11例,其發(fā)生率為18.33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。CA 患者和CVA 患者年齡、性別比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),而病程長(zhǎng)短、血清IL-5 水平、誘導(dǎo)痰EOS 計(jì)數(shù)、AHR 方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

經(jīng)過(guò)資料的回顧性分析,患者的病程長(zhǎng)短、血清IL-5水平、誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)、AHR 為CVA 轉(zhuǎn)為CA 的危險(xiǎn)性因素,補(bǔ)中益氣湯可能有助干預(yù)典型哮喘的發(fā)生,可以更好地改善患者的咳嗽癥狀、肺功能和免疫功能,值得在臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突