益心舒片優(yōu)化工藝研究

韓玉燕，李 黨，林 果，王 家，吳育強(qiáng)，陳俞竹

（海南葫蘆娃藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，海南?？?70311）

益心舒片為七味中藥的復(fù)方制劑，由人參、丹參、黃芪、川芎、麥冬、五味子、山楂7味中藥組成。此制劑具有益氣復(fù)脈、活血化瘀、養(yǎng)陰生津等功效［1]，主要用于氣陰兩虛、心悸、脈結(jié)代、胸悶不舒、胸痛及冠心病心絞痛見有上述癥狀者。目前對(duì)于益心舒片的研究多集中在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和含量測(cè)定［2-4]，對(duì)益心舒片工藝研究鮮有報(bào)道，僅有的研究也是對(duì)益心舒片包衣工藝的研究［5]。由于本品原規(guī)格每片質(zhì)量0.45 g，壓成片后片型較大，一次服用多片，不利于服用。為增加患者服藥時(shí)的依從性，依據(jù)盡量減少輔料用量的研究原則［6-7]，本研究在中藥飲片來源及提取工藝一致的基礎(chǔ)上，通過修改原規(guī)格產(chǎn)品中的填充劑輔料種類，同時(shí)減少輔料用量達(dá)到利于服用的目的。

1 實(shí)驗(yàn)材料

TQ-6.0m3型多功能提取罐（浙江森力機(jī)械科技有限公司），GHL-250型高速混合制粒機(jī)（常州先鋒貝斯特干燥公司），LYK-160D型搖擺顆粒機(jī)（遼寧祥安制藥機(jī)械有限公司），ZPY-129型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祥·健臺(tái)制藥有限公司），BGW-150型高效無孔包衣機(jī)（溫州市制藥設(shè)備廠）；人參、五味子、黃芪、丹參、川芎（安徽省萬生中藥飲片有限公司），山楂（山東鄄城養(yǎng)正藥業(yè)有限公司），麥冬（遂溪縣勝源生物原料有限公司），微晶纖維素、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉（湖州展望藥業(yè)股份有限公司），磷酸氫鈣（連云港德邦精細(xì)化工有限公司），薄膜包衣預(yù)混劑（北京英茂藥業(yè)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備方法

2.1.1 益心舒浸膏 取人參粉碎成細(xì)粉，備用。五味子、丹參用85%乙醇回流提取2次，第1次加85%乙醇6倍量，回流提取3 h，第2次加85%乙醇5倍量，回流提取1.5 h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度1.12～1.15（20℃）的清膏。其余麥冬等4味加水煎煮2次，第1次加水10倍量，煎煮 2.5 h，第 2 次加水 8 倍量，煎煮 1.5 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至225 L，加入一倍量85%乙醇，混勻，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度 1.30～1.36（80 ℃）的稠膏。與上述五味子和丹參清膏合并。

2.1.2 益心舒片 淀粉、人參細(xì)粉混合均勻后加入益心舒浸膏制備軟材，制粒，干燥，整粒，加入羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂及微粉硅膠總混，壓片，包衣，鋁塑包裝而得。其中淀粉為填充劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，硬脂酸鎂和微粉硅膠為潤滑劑及助流劑。

2.2 工藝優(yōu)化

原規(guī)格每片質(zhì)量0.45 g，壓成片后片型較大，不利于服用，為增加患者服藥時(shí)的依從性，依據(jù)盡量減少輔料用量的研究原則，在中藥飲片來源及提取工藝一致的基礎(chǔ)上，變更原規(guī)格產(chǎn)品中的填充劑輔料種類，同時(shí)減少輔料用量，結(jié)果顯示：在原有處方的基礎(chǔ)上，減少淀粉的用量不能制粒，故考慮變更輔料的種類，因此，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)。優(yōu)選微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、薄膜包衣預(yù)混劑的最佳配比，處方設(shè)計(jì)變更研究具體情況，見表1、表2。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在原有處方上直接減少填充劑淀粉的用量制軟材時(shí)軟材過濕，不能制成顆粒，置于烘箱干燥后出現(xiàn)浸膏黏稠一起不易干燥，故考慮更換填充劑的種類及用量；由試驗(yàn)2～4結(jié)果表明，使用微晶纖維素當(dāng)填充劑后制軟材情況得到改善，但是單獨(dú)微晶纖維素壓成片劑后出現(xiàn)片劑變軟現(xiàn)象，加入一定量的磷酸氫鈣后得到改善，但是加入磷酸氫鈣的量過大會(huì)使得片劑的崩解延遲，且磷酸氫鈣加入過多貯存過程會(huì)使得片劑崩解延遲而使藥物不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，故選擇填充劑的用量為處方3的用量。根據(jù)原有的處方中崩解劑占有比例約為4%，其崩解效果良好，故選擇崩解劑約占有4%的量，不進(jìn)行崩解劑用量的篩選。根據(jù)原有處方潤滑劑的用量，約占有0.4%，結(jié)合新研究處方的流動(dòng)性，選擇不加入微粉硅膠，選擇加入硬脂酸鎂的用量占有0.4%，不進(jìn)行潤滑劑用量的篩選。另外，以上輔料均不干擾丹參中丹參酮ⅡA和丹酚酸B的含量測(cè)定。綜合上述，選擇試驗(yàn)3為最佳處方。結(jié)果見表3。

表3 試驗(yàn)結(jié)果

2.3 驗(yàn)證3批試驗(yàn)結(jié)果

按照優(yōu)化后的輔料投料生產(chǎn)，驗(yàn)證3批試驗(yàn)結(jié)果顯示，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，樣品檢驗(yàn)結(jié)果均符合益心舒片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且不影響成品丹參酮ⅡA和丹酚酸B的含量測(cè)定。

3 討 論

表1 處方設(shè)計(jì)研究

表2 處方研究結(jié)果

填充劑由淀粉變更為微晶纖維素［8－9]和磷酸氫鈣［10－13]，其中微晶纖維素?zé)o引濕性，穩(wěn)定性、流動(dòng)性較好，且用于片劑更易使得片劑成型，且具有一定崩解作用；磷酸氫鈣具有中性、無引濕性等特點(diǎn)，且穩(wěn)定性、流動(dòng)性較好，對(duì)中草藥浸出劑、油類浸膏劑有良好的吸收作用，適宜用于中草藥片劑；崩解劑種類未變更，但是為使片劑具有更好的崩解性，將加入方式由外加變更為部分外加，部分內(nèi)加；因填充劑的流動(dòng)性較佳，片劑中間體顆粒流動(dòng)性較好，無需加入微粉硅膠助流，潤滑劑仍舊采用硬脂酸鎂，其用量按比例相應(yīng)減少；包衣液種類未變更，其用量也按比例相應(yīng)減少。

原規(guī)格的制劑方法將淀粉、人參細(xì)粉混合均勻后加入益心舒浸膏制備軟材，制粒，干燥，整粒，加入羧甲淀粉鈉［14-16]、硬脂酸鎂及微粉硅膠總混，壓片，包衣，鋁塑包裝而得。本制劑調(diào)整輔料種類，以微晶纖維素和磷酸氫鈣作為填充劑，同時(shí)，去掉微粉硅膠，減少崩解劑及潤滑劑的用量，更有效控制生產(chǎn)工藝，更經(jīng)濟(jì)［17-18]。

連續(xù)生產(chǎn)3批中試規(guī)模樣品，經(jīng)含量測(cè)定實(shí)驗(yàn)證明，輔料均不干擾丹參中丹參酮ⅡA和丹酚酸B的含量測(cè)定［19-20]。調(diào)整輔料后的生產(chǎn)工藝更易于控制，更經(jīng)濟(jì)。