甲狀旁腺肅清術(shù)對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的療效評價

李 偉， 劉冰洋， 單成祥， 饒文勝， 張 偉， 仇 明

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院普外三科，上海 200003）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 （secondary hyperparathyroidism,SHPT）的手術(shù)治療方式目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準。傳統(tǒng)的術(shù)式包括甲狀旁腺部分切除（subtotal parathyroidectomy,SPTX）、甲狀旁腺全切除（total parathyroidectomy,TPTX）以及甲狀旁腺全切除+自體甲狀旁腺移植 （total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT）。其中，SPTX 術(shù)中保留的甲狀旁腺難以量化控制，因而開展較少。研究較多的TPTX及TPTX+AT兩種術(shù)式，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，仍存在術(shù)后持續(xù)性高甲狀旁腺素血癥或復(fù)發(fā)的問題[1-2]。為此，本課題組提出SHPT的外科治療新策略，甲狀旁腺肅清術(shù) （purge parathyroidectomy,PPTX）[3]，旨在更徹底地切除甲狀旁腺組織，降低SHPT復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前PPTX與傳統(tǒng)術(shù)式（包括TPTX及TPTX+AT）在手術(shù)效果及安全性方面孰優(yōu)孰劣尚無定論?，F(xiàn)對我院49例SHPT病例進行回顧性研究。

資料與方法

一、一般資料

對2010年1月至2017年11月在我院行甲狀旁腺切除術(shù)的49例SHPT病人進行回顧性分析。根據(jù)手術(shù)方式分為兩組。TPTX和TPTX+AT是目前SHPT應(yīng)用廣泛的兩種手術(shù)治療方式。兩種術(shù)式6例TPTX及10例TPTX+AT，共16例為傳統(tǒng)手術(shù)組。PPTX術(shù)式33例為PPTX組。以上病例均符合SHPT外科治療指征：①對鈣敏感受體激動劑、維生素D及類似物等藥物抵抗，內(nèi)科治療無效，且血全段 PTH（intact parathyroid hormone,iPTH）＞800 ng/L；②超聲檢查提示至少1個甲狀旁腺增大，且直徑＞1 cm或最大體積＞300 mm3或99mTc-MIBI顯示高密度濃縮影；③耐受全身麻醉手術(shù)；④有典型的臨床表現(xiàn)，包括異位鈣化，嚴重的骨痛、骨質(zhì)疏松、肌痛、皮膚瘙癢等。以上4條至少滿足前3條。本研究病人無甲狀旁腺手術(shù)史，無嚴重器官功能衰竭不能耐受手術(shù)者。兩組病人性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、透析時間和術(shù)前血肌酐、血鈣、血磷、血iPTH[4]差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

二、手術(shù)方法

所有手術(shù)均由同一團隊完成。取頸部5～6 cm弧形切口，逐層分離切開暴露甲狀腺。沿甲狀腺被膜分離，結(jié)扎甲狀腺中靜脈及下極血管，保留甲狀腺上極血管，將腺體掀起后可見甲狀旁腺組織。

PPTX組通過甲狀旁腺切除聯(lián)合頸部清掃，切除所有甲狀旁腺以及可能存在的異位、額外甲狀旁腺。在切除所有甲狀旁腺、暴露并保護喉返神經(jīng)后進行頸部清掃，類似于甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，即上至甲狀軟骨，外側(cè)至頸動脈鞘，下至無名動脈，深達食管表面。切除此范圍內(nèi)的淋巴脂肪組織及胸腺上極，切除組織送病理檢查[3]。

TPTX術(shù)中所見所有甲狀旁腺。TPTX+AT是在TPTX后，取外觀接近正常的腺體切成1 mm3小塊，取10～20塊種植于非動靜脈內(nèi)瘺側(cè)前臂肌肉中[5]。

三、指標(biāo)

①一般資料：見表1。②術(shù)中指標(biāo)：術(shù)中切除甲狀旁腺個數(shù)、甲狀旁腺最大徑（體積最大甲狀旁腺長徑、切除≥4枚甲狀旁腺例數(shù)所占百分比。③術(shù)后隨訪：術(shù)后iPTH變化及手術(shù)效果評價（術(shù)后持續(xù)性SHPT發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、手術(shù)失敗率）。④手術(shù)安全性評價：近期安全性評價（術(shù)后暫時性低iPTH血癥發(fā)生率）及遠期安全性評價（術(shù)后持續(xù)性低iPTH血癥發(fā)生率，術(shù)后低鈣血癥程度分級）。

血鈣＜2.11 mmol/L為低鈣血癥。持續(xù)性SHPT定義為術(shù)后第1天血iPTH＞正常值上限5倍 （325 ng/L）并持續(xù)升高，復(fù)發(fā)定義為非持續(xù)性SHPT病人在術(shù)后6個月隨訪期血iPTH持續(xù)升高＞正常值上限5 倍（325 ng/L）[6]。 術(shù)后血 iPTH＜15 ng/L，6 個月內(nèi)為暫時性低iPTH，6個月后為持續(xù)性低iPTH。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料滿足正態(tài)性，以均數(shù)±標(biāo)準差表示；非正態(tài)以中位數(shù)表示。計數(shù)資料以例數(shù)表示。率以百分比（例數(shù)/總例數(shù)，%）表示。計量資料滿足正態(tài)性及方差齊性，采用成組t檢驗；非正態(tài)采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗，例數(shù)較少時采用Fishert精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、手術(shù)情況

PPTX組1例切除5枚甲狀旁腺，3例探查切除3枚甲狀旁腺，余29例切除4枚。傳統(tǒng)手術(shù)組2例（為TPTX+AT）術(shù)中探查到3枚甲狀旁腺并切除，其余病例均探查切除4枚。兩組切除甲狀旁腺數(shù)≥4枚的病人所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。PPTX組中，7例切除的中央?yún)^(qū)組織病理發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺組織。

表1 術(shù)前一般資料

二、手術(shù)效果評價

（一）手術(shù)效果比較

PPTX組1例持續(xù)性SHPT，術(shù)后于鎖骨上三角發(fā)現(xiàn)第5枚甲狀旁腺。傳統(tǒng)手術(shù)組2例持續(xù)性SHPT，TPTX及TPTX+AT各1例，其中TPTX+AT病人術(shù)中只發(fā)現(xiàn)3枚甲狀旁腺。PPTX組1例復(fù)發(fā)，術(shù)中僅發(fā)現(xiàn)3枚甲狀旁腺；傳統(tǒng)手術(shù)組共2例復(fù)發(fā)，均為TPTX+AT。綜上，PPTX組2例與傳統(tǒng)手術(shù)組4例均手術(shù)失敗。兩組持續(xù)性SHPT、復(fù)發(fā)及手術(shù)失敗的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表2 切除甲狀旁腺比較

表3 手術(shù)效果比較

（二）手術(shù)成功效果分析

手術(shù)失敗的病人均存在大量甲狀旁腺殘留，包括復(fù)發(fā)的移植物、異位甲狀旁腺和額外甲狀旁腺，對術(shù)后iPTH的影響遠大于潛在的甲狀旁腺細胞。為探討PPTX切除潛在甲狀旁腺細胞對術(shù)后iPTH的影響，對隨訪6個月內(nèi)手術(shù)成功的病人iPTH進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)前iPTH、術(shù)后第1天iPTH及術(shù)后第1天iPTH下降率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而隨訪至術(shù)后6個月的PPTX組病人iPTH顯著低于傳統(tǒng)手術(shù)組（P=0.013）（見表 4）。

三、術(shù)后低鈣和其他并發(fā)癥

根據(jù)術(shù)后癥狀及用藥情況進行低鈣血癥分級。未補充鈣劑為無，口服補鈣后無低鈣癥狀為輕，透析前需靜脈推注葡萄糖酸鈣或間斷靜脈滴注葡萄糖酸鈣為中，需每天靜脈補充鈣劑為重。PPTX病人術(shù)后口服補鈣劑量顯著高于傳統(tǒng)手術(shù)組 （P=0.003）。然而兩組病人術(shù)后暫時性及持續(xù)性低iPTH的發(fā)生率及低鈣血癥的嚴重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表5）。 術(shù)后6個月隨訪病人均未出現(xiàn)抽搐、心律失常、骨折等嚴重低鈣情況，無重度低鈣血癥發(fā)生。

兩組術(shù)后均未發(fā)生頸部血腫、飲水嗆咳、聲音嘶啞、吞咽困難等并發(fā)癥。

表4 手術(shù)成功病人iPTH變化情況

表5 手術(shù)成功病人術(shù)后低iPTH及低鈣血癥相關(guān)情況

討 論

目前，SHPT外科治療常用的術(shù)式包括TPTX和TPTX+AT兩種。Liu等[7]對TPTX與TPTX+AT兩種術(shù)式治療SHPT術(shù)后復(fù)發(fā)率進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與TPTX+AT相比，TPTX可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。然而仍有部分TPTX病人術(shù)后短期iPTH高于理想范圍[8]，術(shù)后2年復(fù)發(fā)率可高達30%[1]。傳統(tǒng)術(shù)式治療SHPT失敗的主要原因是術(shù)后仍存在分泌功能的甲狀旁腺細胞巢或腺體組織，在慢性腎臟病內(nèi)環(huán)境刺激下，繼續(xù)增殖而保持高分泌狀態(tài)。TPTX術(shù)后甲狀旁腺來源主要包括殘留甲狀旁腺、異位甲狀旁腺及額外高分泌功能甲狀旁腺。甲狀旁腺的胚胎發(fā)育過程顯示，異位甲狀旁腺及額外甲狀旁腺主要分布于甲狀軟骨至胸腺水平、頸動脈鞘內(nèi)側(cè)圍成的頸中央?yún)^(qū)[9]。此外，Okada等[10]對術(shù)后持續(xù)性SHPT及復(fù)發(fā)的病人分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)中遺漏的甲狀旁腺最常見于初次手術(shù)所及甲狀腺周圍，與甲狀腺癌中央?yún)^(qū)清掃的區(qū)域一致，包括胸腺舌葉及縱隔。基于此，本課題組又提出新的策略[3]，PPTX除切除肉眼可見的甲狀旁腺外，還可擴大范圍來切除潛在的額外或異位甲狀旁腺腺體、細胞巢。在清除頸部iPTH分泌來源的基礎(chǔ)上，考慮通過自體前臂移植方式實現(xiàn)iPTH的人工調(diào)控。且本課題組前期單純PPTX手術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，并不會引起嚴重低鈣血癥等并發(fā)癥發(fā)生[3]。通過本院倫理委員會審批，取得病人及家屬同意后，本課題組又開展30余例單純PPTX。對PPTX與傳統(tǒng)術(shù)式的手術(shù)效果進行回顧性比較，發(fā)現(xiàn)PPTX降低SHPT病人iPTH的長期效果更優(yōu)，但同時需補充更多的鈣劑。

Li等[11]對TPTX與TPTX+AT的手術(shù)療效進行系統(tǒng)性評價及薈萃分析，所納入的研究TPTX組持續(xù)性SHPT發(fā)生率波動范圍為0～42.1%，TPTX+AT組持續(xù)性SHPT發(fā)生率波動范圍為0～4.2%；納入所有研究TPTX組復(fù)發(fā)的發(fā)生率波動范圍為0～5%，TPTX+AT組復(fù)發(fā)的發(fā)生率波動范圍為0～50%。由于不同研究之間的手術(shù)效果差異較大，因此目前難以實現(xiàn)SHPT的標(biāo)準化治療。本研究PPTX組和傳統(tǒng)手術(shù)組持續(xù)性SHPT發(fā)生率分別為3.0%和12.5%，復(fù)發(fā)率分別為3.1%和14.3%，發(fā)現(xiàn)兩組數(shù)值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析手術(shù)失敗的原因發(fā)現(xiàn)，PPTX在非中央?yún)^(qū)存在異位甲狀旁腺或額外甲狀旁腺的病人中并無顯著優(yōu)勢，即切除的中央?yún)^(qū)可能殘留的甲狀旁腺組織并不能抵消術(shù)中漏切的甲狀旁腺的分泌功能。然而如前所述，中央?yún)^(qū)甲狀旁腺異位發(fā)生率遠高于非中央?yún)^(qū)，更大樣本的研究可能得出不同的結(jié)論。對兩組手術(shù)成功病人進行效果分析發(fā)現(xiàn)，PPTX組術(shù)后6個月的iPTH更低，提示PPTX在持續(xù)降低iPTH方面效果更優(yōu)。這一結(jié)果與PPTX切除中央?yún)^(qū)可能殘留的旁腺組織有關(guān)。

日本透析治療學(xué)會聯(lián)合日本腎臟病學(xué)會于2013年推薦將內(nèi)科治療的慢性腎臟病病人iPTH控制在60～240 ng/L，認為iPTH在此范圍內(nèi)對遠期生存獲益較大[12]。然而目前外科界尚缺乏公認的SHPT術(shù)后iPTH控制范圍的標(biāo)準[13]。一方面，外科治療的病人術(shù)前iPTH較高且藥物反應(yīng)差，臨床上缺乏量化切除的方法使SHPT病人術(shù)后iPTH恰好在內(nèi)科醫(yī)生建議的范圍內(nèi)。另一方面，新近研究表明，如能將慢性胃病病人的iPTH水平維持在更低水平，如參考值下限以下，反而會給SHPT病人帶來更大收益，降低心血管事件引發(fā)的死亡率，改善預(yù)后[14]。為此，本研究參照 Schlosser等[6]的研究，結(jié)合我院血iPTH正常參考值范圍15～65 ng/L，將＜15 ng/L作為低iPTH。在及時補充鈣劑的情況下，兩組術(shù)后暫時性及持續(xù)性低iPTH的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，低鈣血癥的嚴重程度差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。即與傳統(tǒng)手術(shù)相比，PPTX并不會造成嚴重的手術(shù)并發(fā)癥。

本研究PPTX手術(shù)是今后PPTX結(jié)合AT的第一步。其理想效果是徹底清除頸部甲狀旁腺組織而轉(zhuǎn)移到前臂皮下進行調(diào)控。通過甲狀旁腺位置的轉(zhuǎn)換使調(diào)控更安全和簡單。將透析病人內(nèi)環(huán)境刺激對甲狀旁腺增生的不可控性調(diào)節(jié)變成人為可控的方式，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

本研究仍有一些不足之處。首先是回顧性臨床研究，病人手術(shù)前、后癥狀改善情況等可能存在回憶偏倚，故只納入客觀指標(biāo)進行統(tǒng)計分析。其次傳統(tǒng)手術(shù)組各術(shù)式樣本例數(shù)較少，未分別對各術(shù)式進行評價。此外，對中央?yún)^(qū)切除組織中iPTH的表達水平還需進一步的分子實驗檢測。

PPTX能持續(xù)降低術(shù)后iPTH，相應(yīng)地術(shù)后需補充更大劑量的鈣劑，經(jīng)口服補鈣治療后不出現(xiàn)嚴重低鈣血癥。術(shù)前口服鈣劑依從性差或有腎移植意愿的病人可考慮在PPTX基礎(chǔ)上聯(lián)合AT，手術(shù)效果有待后續(xù)臨床研究報道。