從“瘀”探析非創(chuàng)傷性股骨頭壞死機(jī)理

周明旺 陳彥同 李盛華 鄧昶 胡星榮 劉一飛

摘要：股骨頭壞死作為骨科領(lǐng)域的疑難病，很難完全治愈，其中以非創(chuàng)傷性股骨頭壞死居多。本文通過(guò)分析非創(chuàng)傷性股骨頭壞死機(jī)制及治療進(jìn)展，結(jié)合中醫(yī)“瘀”的特性及致病特點(diǎn)，認(rèn)為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死機(jī)制與“瘀”有關(guān)，指出其重要危險(xiǎn)因素是“瘀”，并從活血化瘀中藥對(duì)其治療進(jìn)展，基于“瘀”論證探討非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的機(jī)理。

關(guān)鍵詞：非創(chuàng)傷性股骨頭壞死;瘀;活血化瘀

中圖分類(lèi)號(hào)：R272.968.1??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）08-0110-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.022????? 開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Femoral head necrosis is a difficult disease in orthopaedic field， and it is difficult to cure， among which nontraumatic femoral head （NONFH） takes a large part. By analyzing the mechanism and treatment progress of NONFH， combined with the characteristics and pathogenic characteristics of TCM “stasis”， this article believed that the mechanism of NONFH is related to “stasis”， pointed out that the important risk factor of NONFH is “stasis”， and discussed the mechanism of NONFH from treatment progress from TCM for promoting blood circulation and removing blood stasis and based on “stasis” argument.

Keywords： nontraumatic osteonecrosis of femoral head; stasis; promoting blood circulation and removing blood stasis

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死（nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH）是一種衰弱性疾病，作為骨科領(lǐng)域的一大疑難病，迄今尚無(wú)有效治療方法，患者常面臨更換人工關(guān)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，不僅影響生活質(zhì)量，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。其臨床主要表現(xiàn)為血液供應(yīng)不足，骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞死亡，股骨頭壞死。目前，其壞死機(jī)制有血運(yùn)障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、骨細(xì)胞凋亡、免疫因素、基因多態(tài)性、骨內(nèi)壓增高等不同學(xué)說(shuō)，但其具體發(fā)病機(jī)制仍不明確[1]。隨著中醫(yī)相關(guān)研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)在NONFH體質(zhì)類(lèi)型中，血瘀質(zhì)屬于高發(fā)類(lèi)型之一[2]。茲結(jié)合國(guó)內(nèi)外近年來(lái)研究資料，就“瘀”理論與NONFH相關(guān)性研究進(jìn)展作一評(píng)述。

1? 對(duì)“瘀”的認(rèn)識(shí)

“瘀”有瘀血和血瘀2種狀態(tài)，既屬病理產(chǎn)物，又是一種病理狀態(tài)，可成為繼發(fā)性致病因素?！梆觥崩碚摰男纬珊桶l(fā)展經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程，現(xiàn)已成為多學(xué)科相互交叉的病理因素[3]。

1.1? “瘀”的實(shí)質(zhì)

因其繼發(fā)于其他病理過(guò)程，故中醫(yī)將“瘀”歸為繼發(fā)性病因，《說(shuō)文解字》曰：“瘀，積血也?！薄端貑?wèn)·生氣通天論篇》有“宗氣不下，脈中之血，凝而留止”記載。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，宗氣不足，不能助心行血，可引起血行瘀滯，即血流狀態(tài)緩慢會(huì)引起凝血的形成?！端貑?wèn)·痹論篇》“病久入深，營(yíng)血之行澀”，說(shuō)明長(zhǎng)時(shí)間的病理狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致血流緩慢而形成瘀血，并進(jìn)一步誘發(fā)疾病?！秲?nèi)經(jīng)》有“凝血”“脈泣”等名稱(chēng)記載?！夺t(yī)林改錯(cuò)》有“血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”，闡明了瘀的形成機(jī)制，側(cè)面反映出防“瘀”和治“瘀”的策略;《血證論》“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間則周身作痛”，“瘀血在上焦……骨膊胸膈頑硬刺痛”，“在中焦則腹痛脅痛，腰臍間刺痛”，說(shuō)明瘀致病部位廣泛，隨血流走串全身，為人體疾病形成的重要致病因素?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞變形能力降低及血液黏滯性增高是血瘀的重要病理學(xué)基礎(chǔ)[4]。血液循環(huán)障礙及血流動(dòng)力學(xué)、結(jié)締組織代謝、內(nèi)分泌功能等異常都與“瘀”具有相關(guān)性[5]。

1.2? “瘀”致病特點(diǎn)

《靈樞·口問(wèn)》云：“夫百病之始生也，皆生于風(fēng)雨寒暑，陰陽(yáng)喜怒，飲食居處，大驚猝恐，則血?dú)夥蛛x，陰陽(yáng)破敗，經(jīng)絡(luò)厥絕，脈道不通，陰陽(yáng)相逆，衛(wèi)氣稽留，經(jīng)脈虛空，血?dú)獠淮危耸涑?。”在外邪?nèi)傷、飲食起居及七情六欲因素影響下，“瘀”停滯于體內(nèi)，其致病病情復(fù)雜、癥狀多變并夾雜其他病變。

1.2.1? “瘀”兼氣滯

血為氣之母，血能載氣;氣能行血、攝血，血?dú)庵g的關(guān)系，使“瘀”必兼有氣滯。《素問(wèn)·繆刺論篇》云：“惡血留內(nèi)，腹中滿脹，不得前后。”可見(jiàn)，“瘀”滯留體內(nèi)，氣機(jī)不暢，可引起腹部郁滯脹滿、二便不解。氣能貫心脈、行氣血，血液在脈管中的正常運(yùn)行依賴于氣的推動(dòng)作用，若氣虛而下陷，不能助心行血，可引起血液瘀滯，“瘀”留體內(nèi)[6]?！梆觥蓖ｓw內(nèi)，阻滯氣機(jī)，引發(fā)氣滯，互生互長(zhǎng)，發(fā)病致病。《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀?！闭f(shuō)明氣虛可致瘀，瘀而氣滯。

1.2.2? “瘀”多夾痰

津血同源。“瘀”阻于內(nèi)，津液布散失微，凝聚成痰，反之影響血液的生成和運(yùn)行，《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”論述了津血之間的關(guān)系，奠定了痰瘀理論的基礎(chǔ)?！督饏T要略·水氣病脈證并治》有“血不利，則為水”，“瘀”多夾痰，痰瘀常作為一類(lèi)致病因子出現(xiàn)在疾病中?！吨T病源候論·諸痰候》云：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水結(jié)聚而不消散，故成痰也?！北砻魈叼鱿噍o相成，互相滋生。李軍教授認(rèn)為，津血運(yùn)行的基本動(dòng)力是氣的助推作用，若氣機(jī)失常，鼓動(dòng)無(wú)力，使津液凝滯成痰，痰使血滯化瘀，相互消長(zhǎng)[7]。有學(xué)者從痰瘀同病入手辨證治療痛風(fēng)，遵循“因痰致瘀先治痰、因瘀致痰先看瘀”，則效果滿意[8]。

1.2.3? “瘀”久致虛

“瘀”滯留體內(nèi)，阻礙津液運(yùn)行，機(jī)體失去濡養(yǎng)，臟腑經(jīng)絡(luò)組織因久“瘀”而虛?，F(xiàn)代研究表明，“瘀”久阻絡(luò)而耗傷津血，營(yíng)血難生而臟氣失養(yǎng)，致疾病正常修復(fù)機(jī)制未能運(yùn)作，取而代之的是其他組織填充，機(jī)體交換失常，久而“因瘀致虛”[9]。研究顯示，心肌梗死是心力衰竭的致病因素之一，其機(jī)理是心脈痹阻所致，日久而衰[10]。佐證了“瘀”久致虛、“瘀”久致衰的理論。

2? “瘀”與非創(chuàng)傷性股骨頭壞死

目前，股骨頭壞死機(jī)制存在不同學(xué)說(shuō)，但其具體機(jī)制仍不明確。有因脂肪栓塞造成股骨頭供血不足及骨細(xì)胞脂肪變性引起骨壞死的脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)[11];而脂肪栓塞學(xué)說(shuō)認(rèn)為人體在酒精等誘因作用下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，使骨髓內(nèi)脂肪組織堆積，造成骨內(nèi)壓增高而血液瘀滯缺血壞死[12];Jacobs[13]提出非創(chuàng)傷性骨壞死的共同通路為血管內(nèi)凝血，并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。

2.1? 脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)與“瘀”

在股骨頭壞死發(fā)病學(xué)說(shuō)中，血脂代謝紊亂學(xué)說(shuō)是目前相對(duì)比較成熟并且研究較多的學(xué)說(shuō)之一。研究表明，血脂代謝紊亂大量存在于股骨頭壞死患者體內(nèi)，高密度脂蛋白、載脂蛋白A1水平降低，總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油升高，血漿載脂蛋白的結(jié)合代償能力發(fā)生異常，使血液處于高凝狀態(tài)，紅細(xì)胞變形能力下降，股骨頭血管內(nèi)出現(xiàn)凝血且形成血栓，發(fā)生微循環(huán)障礙，骨細(xì)胞因缺血缺氧發(fā)生變性壞死[14]。而脂質(zhì)代謝紊亂與中醫(yī)所謂“痰”緊密相連，“痰”與“瘀”又具有相似的成因和致病特點(diǎn)。長(zhǎng)時(shí)間大量使用激素，血脂增高，使肝臟形成大量脂肪栓子，引起血管栓塞及股骨頭微血管內(nèi)凝血，進(jìn)而造成股骨頭缺血壞死?？梢钥闯?，激素可使血液中脂質(zhì)含量增高，即“痰”的形成，然后因痰致瘀，瘀阻血管，進(jìn)而引起股骨頭缺血壞死。Nozaki等[15]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物能調(diào)節(jié)并降低人體血脂，改善血液微循環(huán)狀態(tài)，對(duì)股骨頭壞死具有顯著的臨床療效。研究表明，活血祛瘀法促進(jìn)新壞死修復(fù)機(jī)制可能與抑制核因子（NF）-κB受體和NF-κB受體活化因子及其配基表達(dá)，促進(jìn)p-糖蛋白、骨保護(hù)素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2表達(dá)有關(guān)[16];同時(shí)，有研究者通過(guò)觀察活血化瘀通絡(luò)方對(duì)早期激素性股骨頭壞死的臨床效果，得出活血化瘀通絡(luò)方能改善其骨代謝及血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)機(jī)體關(guān)節(jié)功能恢復(fù)[17]。這些研究進(jìn)一步闡明了激素性股骨頭壞死的脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)與中醫(yī)“瘀”理論之間的關(guān)系。

2.2? 血管內(nèi)凝血學(xué)說(shuō)與“瘀”

張彥等[18]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用磷脂酰絲氨酸（PS）的特異性探針乳粘素對(duì)NONFH進(jìn)行早期預(yù)防，同時(shí)靶向微球表面的PS，抑制其促凝活性并介導(dǎo)吞噬微球作用，可能成為NONFH非手術(shù)治療的新思路。有研究顯示，吸食海洛因、靜脈注射阿片類(lèi)藥物能引起血管損傷和靜脈曲張[19]。說(shuō)明海洛因?qū)趋篮脱艽x可能有一定的影響。另外，成功的抗凝治療對(duì)保守治療胎盤(pán)的血管內(nèi)凝血有較好的效果[20]。于潼等[21]通過(guò)研究股骨頭壞死患者中醫(yī)證候與中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系得出，股骨頭壞死體質(zhì)類(lèi)型中占主要比例的是血瘀質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)及濕熱質(zhì)，而痰瘀阻絡(luò)證為中醫(yī)證候分型主要分型之一。NONFH屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨蝕”范疇，其壞死機(jī)制多與痰、瘀、虛相關(guān)，這與西醫(yī)的血管內(nèi)凝血學(xué)說(shuō)觀點(diǎn)一致。

2.3? 基因多態(tài)性與“瘀”

基因組序列上的差異稱(chēng)為基因多態(tài)性，其能決定人體對(duì)疾病易感性和對(duì)疾病的抵抗力、疾病臨床表現(xiàn)多樣性及不同個(gè)體的藥物反應(yīng)性。研究表明，激素性股骨頭壞死患者易形成“瘀”的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是CYP1A2 G2964A位點(diǎn)AG+GG基因型[22]。股骨頭壞死很重要的一個(gè)因素是血栓形成，栓子堵塞血管，股骨頭血供不足，缺血壞死。研究表明，纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）水平與股骨頭壞死的發(fā)病和發(fā)展有顯著相關(guān)性，而PAI-1多態(tài)性可改變?cè)摶虻谋磉_(dá)，血栓形成受PAI-1基因多態(tài)性的影響[23]。研究股骨頭壞死相關(guān)的脂質(zhì)代謝紊亂、凝血障礙、血管內(nèi)皮活性的熱點(diǎn)基因發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的基因?qū)晒穷^壞死具有促進(jìn)組織修復(fù)、抑制凝血、改善血管活性等作用[24]。隨著基因多態(tài)性研究的不斷深入和發(fā)展，與中醫(yī)“瘀”理論相關(guān)性的研究也日益增多，二者結(jié)合研究NONFH及其他疾病，靶向防治及用藥日顯重要。

2.4? 其他學(xué)說(shuō)與“瘀”

有研究者發(fā)現(xiàn)，激素性股骨頭壞死患者α2-巨球蛋白等濃度較正常人低，而凝血及細(xì)胞凋亡的平衡受這些蛋白的影響[25]。說(shuō)明血液的動(dòng)態(tài)平衡受這些蛋白的調(diào)節(jié)，其對(duì)“瘀”形成及股骨頭壞死具有相關(guān)性。二次碰撞學(xué)說(shuō)提出，NONFH具有對(duì)酒精及激素危險(xiǎn)因素的遺傳易患性，認(rèn)為是先天遺傳易患背景與后天危險(xiǎn)因素疊加最終導(dǎo)致股骨頭的壞死，這些因素包括遺傳性凝血功能障礙及凝血相關(guān)基因突變導(dǎo)致患者出現(xiàn)血液高凝低纖溶狀態(tài)，最終缺血壞死[26]?？傊?，NONFH的多重致病因素均與中醫(yī)的“瘀”相關(guān)，表明“瘀”為NONFH的重要危險(xiǎn)因素。

3? 從“瘀”治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死

文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)表明，NONFH中醫(yī)治療主要采用活血化瘀藥和補(bǔ)虛藥[27]?；钛鏊幠芨纳蒲焊吣屠w溶狀態(tài)，催化血管活性，促使血管內(nèi)皮壞死組織修復(fù)，對(duì)股骨頭壞死治療效果顯著，因此，在NONFH中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。李建新等[28]通過(guò)觀察髓芯減壓術(shù)聯(lián)合羥基紅花黃色素A（HSYA）對(duì)激素性股骨頭壞死模型兔的影響，發(fā)現(xiàn)HSYA能改善激素性股骨頭壞死模型兔血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)及血管內(nèi)皮細(xì)胞新生，從而促進(jìn)股骨頭內(nèi)微循環(huán)建立。研究表明，活骨注射液對(duì)股骨頭壞死有明顯修復(fù)作用，使骨組織排列緊密、壞死區(qū)域大面積恢復(fù)，且療效與用藥時(shí)間成正比[29]。郭氏正骨認(rèn)為股骨頭壞死的常見(jiàn)證候是血瘀證，并分為5種血瘀夾雜他證的證型，運(yùn)用活血化瘀藥與行氣藥配伍治療股骨頭壞死，臨床療效顯著[30]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，不同的活血化瘀藥和補(bǔ)氣活血藥配伍組方對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力具有不同的促進(jìn)或抑制作用，可能是這些藥物在細(xì)胞層面上促進(jìn)或抑制血管生成的作用機(jī)制之一[31]?？傊钛鲱?lèi)中藥對(duì)NONFH的治療有著很好的療效，值得進(jìn)一步挖掘推廣。

4? 小結(jié)

NONFH無(wú)論其壞死假說(shuō)、致病因素及藥物治療，都與中醫(yī)“瘀”相關(guān)，從“瘀”論治，運(yùn)用活血化瘀藥治療，臨床效果滿意。盡管迄今中醫(yī)“瘀”理論在NONFH的診斷與治療已取得一定成果，但尚無(wú)系統(tǒng)的研究和報(bào)道，缺乏藥理學(xué)研究，壞死機(jī)制亦尚不明確。建議今后從中醫(yī)“瘀”之內(nèi)因及外邪研究相關(guān)機(jī)制，對(duì)NONFH的防治應(yīng)有深遠(yuǎn)意義。

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（收稿日期：2018-01-31）

（修回日期：2019-01-17;編輯：梅智勝）