肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合恩替卡韋對(duì)原發(fā)性肝癌治療效果及對(duì)患者血清中惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子的影響

李 珣,張祥林

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(錦州121000)

原發(fā)性肝癌具有起病隱匿、進(jìn)展快，大部分患者是由乙型肝炎病毒引起，高病毒載量是誘發(fā)肝癌的重要因素[1]。對(duì)于不可切除的病例行肝動(dòng)脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是重要的治療方法[2]。惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(Tumor specific growth factor,TSGF)是腫瘤細(xì)胞大量擴(kuò)增后形成的特異性因子，也是腫瘤間質(zhì)血管形成的基礎(chǔ)，與腫瘤的微環(huán)境有重要關(guān)聯(lián)，而與非腫瘤組織的血管新生無關(guān)[3]。TSGF因腫瘤譜廣，靈敏度高等而成為目前廣泛應(yīng)用的腫瘤篩選及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。肝癌患者TSGF的表達(dá)升高，也是腫瘤進(jìn)展的重要標(biāo)志性蛋白[4]。本研究應(yīng)用TACE聯(lián)合恩替卡韋對(duì)原發(fā)性肝癌進(jìn)行治療，關(guān)注臨床效果及血清中TSGF的變化，探討生活質(zhì)量的差別。

資料和方法

1 一般資料 收集2016年8月至2017年11月確診為原發(fā)性肝癌的住院患者，共106例。納入均經(jīng)病理學(xué)確診，并符合WHO中的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型，家屬均簽屬知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中男56例，女50例，年齡40～87歲，平均61.2±9.3歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙原發(fā)癌；②伴有出血性疾病；③嚴(yán)重感染、免疫性疾病；④腎功能異常者。按入院順序編號(hào)，依隨機(jī)數(shù)字表的原則分為兩組，均為53例。觀察組中男29例，女24例，年齡41～87(62.0±7.8)歲。對(duì)照組中男27例，女26例，年齡40～85(59.4±7.8)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組:單純行TACE，采用Seldinger技術(shù)，患者在局麻下，經(jīng)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，將導(dǎo)管插入到肝固有動(dòng)脈、肝左動(dòng)脈或肝右動(dòng)脈或腫瘤供血的動(dòng)脈后注入表阿霉素30 mg及絲裂霉素10 mg，再注入碘化油及明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血的動(dòng)脈主干。治療間隔為4周，結(jié)合病人情況行3～5次，3次以上患者根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)治療間隔，同時(shí)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)。術(shù)后應(yīng)用保肝及支持治療，積極對(duì)癥處理并發(fā)癥。

2.2 觀察組:在上述治療的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋0.5 mg進(jìn)行治療，1次/d口服，共12個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)

3.1 近期療效：療效評(píng)價(jià)分為穩(wěn)定(SD)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及疾病進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。同時(shí)觀察患者1年的生存率。

3.2 生活質(zhì)量評(píng)分:于治療3個(gè)月后進(jìn)行生活質(zhì)量的問卷調(diào)查。應(yīng)用SF-36生活質(zhì)量量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，共分為8個(gè)維度，分值為0～100分之間，分?jǐn)?shù)高者生活質(zhì)量好。

3.3 TSGF表達(dá)的檢測(cè):兩組在確診后(治療前)及治療3個(gè)月后抽取3 ml靜脈血，離心15 min分離血清，凍存?zhèn)溆?-20度)。TSGF的檢測(cè)采用ELISA法，均于抽血后的2個(gè)月內(nèi)集中檢測(cè)。依說明書規(guī)范操作，并由同一檢驗(yàn)師完成，做好質(zhì)控工作。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行數(shù)據(jù)分析，兩組間定量資料的比較采用t檢驗(yàn)，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn),以α=0.05檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)分析。

結(jié) 果

1 兩組治療3個(gè)月后療效的比較 觀察組ORR和DCR均明顯高于對(duì)照組，見表1。

2 兩組治療3個(gè)月后生活質(zhì)量評(píng)分的比較 由表2可見，治療后兩組在生活質(zhì)量(8個(gè)維度)的評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1兩組治療3月后療效的比較[例(%)]

表2兩組生活質(zhì)量評(píng)分的比較(分)

3 兩組治療前、治療3個(gè)月后血清TSGF變化的比較 由表3可見，治療3個(gè)月后二組血清中TSGF均有下降，但是觀察組的下降值明顯高于對(duì)照組。

表3兩組治療前、治療3個(gè)月后血清TSGF變化(U/ml)

4 兩組1年生存率的比較 由表4可見，觀察組1年生存率明顯高于對(duì)照組。

表4兩組1年生存率的比較[例(%)]

討 論

肝癌形成后預(yù)后差，常伴有轉(zhuǎn)移，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案對(duì)延長(zhǎng)生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量有重要價(jià)值[5]。介入治療是以阻斷腫瘤的供血、引起腫瘤細(xì)胞的缺血性壞死而發(fā)揮抗腫瘤作用。TACE包括了灌注化療方法(TAI)及介入化療并檢查方法(TAE)，已成為肝癌主要的治療方式之一。TACE使栓塞靶血管缺血壞死，具有抗腫瘤作用，并對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺滅作用[6]。單純TACE也有局限性，如肝細(xì)胞在栓塞后缺氧時(shí)引起缺氧相關(guān)因子表達(dá)增加，促進(jìn)腫瘤血管生成，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境更為理想；多次TACE可以激活乙肝病毒復(fù)制的過程，使肝損傷加重，加速肝纖維化及肝硬化的進(jìn)展；部分病例經(jīng)多次TACE引起食管胃底靜脈曲張，患者存在消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[7]。當(dāng)腫瘤體積較大，治療只能栓塞肝動(dòng)脈供血的腫瘤組織，而不能栓塞門靜脈供血區(qū)域[8]。TSGF是腫瘤細(xì)胞分泌的標(biāo)志性因子，與腫瘤生長(zhǎng)及血管生成有關(guān)。TSGF可以由不同的細(xì)胞合成，被靶因子的受體接受發(fā)揮生物學(xué)功能[9]。TSGF 的受體呈跨膜分布，由突出在細(xì)胞外的識(shí)別區(qū)域、連接區(qū)域、酪氨酸蛋白激酶活性區(qū)域組成。研究認(rèn)為腫瘤形成早期TSGF即可明顯升高[10]。也有研究認(rèn)為TSGF能誘導(dǎo)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，通過抑制IgG、IgM影響某些T淋巴細(xì)胞分化，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞的抵抗性，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展及血管生成。TSGF對(duì)監(jiān)測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)可能有一定價(jià)值[11]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組的3個(gè)月近期療效、1年生存率均明顯高于對(duì)照組，提示TACE聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者的效果明顯，臨床中可以積極應(yīng)用。碘化油能阻斷腫瘤血供，腫瘤細(xì)胞形成缺血、壞死，并伴隨著形成組織機(jī)化及纖維組織包裹。TACE的理論基于：①肝臟是雙重血供器官，包括門靜脈及肝動(dòng)脈，而肝癌組織主要由肝動(dòng)脈供血；②腫瘤組織供血血管能產(chǎn)生虹吸作用，治療時(shí)使栓塞劑流向腫瘤組織內(nèi)；③腫瘤組織內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞及竇內(nèi)皮細(xì)胞缺乏清除能力，對(duì)碘化油和化療藥的清除時(shí)間長(zhǎng)，使其能在局部聚集為較高濃度而發(fā)揮作用。積極抗病毒具有重要作用，不僅可以改善肝功能，還能減少由于腫瘤治療引起的病毒活化。恩替卡韋能高選擇性的抑制病毒復(fù)制，其對(duì)HBV-DNA的抑制作用最佳，包括DNA復(fù)制的起始、轉(zhuǎn)錄、合成均發(fā)揮作用。同時(shí)抗病毒治療能有效控制病變進(jìn)展，減少終末期肝病的發(fā)生[12]。結(jié)果顯示二組治療3個(gè)月后血清中TSGF均有下降，但是觀察組的下降值更明顯，提示TACE聯(lián)合恩替卡韋的治療可以有效下調(diào)血清中TSGF的表達(dá)，優(yōu)化內(nèi)環(huán)境[13]。結(jié)果顯示觀察組治療3個(gè)月后的生活質(zhì)量評(píng)分明顯升高，提示聯(lián)合治療可以改善患者生活質(zhì)量[14]。TACE也有栓塞后的綜合征，如發(fā)熱、疼痛及嘔吐等，是局部組織缺血壞死引起的臨床表現(xiàn)。研究認(rèn)為腫瘤的復(fù)發(fā)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞再次獲得供血有關(guān)，主要表現(xiàn)為形成新的血管，營(yíng)養(yǎng)腫瘤細(xì)胞。而TSGF作為腫瘤血管生成的指標(biāo)，對(duì)評(píng)價(jià)TACE的療效有一定作用，對(duì)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有一定意義，治療觀察到TSGF的明顯下降，提示治療過程中腫瘤間質(zhì)的血管新生較少[15]。

總之，原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用TACE聯(lián)合恩替卡韋進(jìn)行治療，效果較為理想，患者生活質(zhì)量較高，對(duì)血清中TSGF的表達(dá)有下調(diào)作用，優(yōu)化內(nèi)環(huán)境，臨床中可以積極應(yīng)用。